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Structure paper

タイトルDirected evolution of and structural insights into antibody-mediated disruption of a stable receptor-ligand complex.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 12, Issue 1, Page 7069, Year 2021
掲載日2021年12月3日
著者Luke F Pennington / Pascal Gasser / Silke Kleinboelting / Chensong Zhang / Georgios Skiniotis / Alexander Eggel / Theodore S Jardetzky /
PubMed 要旨Antibody drugs exert therapeutic effects via a range of mechanisms, including competitive inhibition, allosteric modulation, and immune effector mechanisms. Facilitated dissociation is an additional ...Antibody drugs exert therapeutic effects via a range of mechanisms, including competitive inhibition, allosteric modulation, and immune effector mechanisms. Facilitated dissociation is an additional mechanism where antibody-mediated "disruption" of stable high-affinity macromolecular complexes can potentially enhance therapeutic efficacy. However, this mechanism is not well understood or utilized therapeutically. Here, we investigate and engineer the weak disruptive activity of an existing therapeutic antibody, omalizumab, which targets IgE antibodies to block the allergic response. We develop a yeast display approach to select for and engineer antibody disruptive efficiency and generate potent omalizumab variants that dissociate receptor-bound IgE. We determine a low resolution cryo-EM structure of a transient disruption intermediate containing the IgE-Fc, its partially dissociated receptor and an antibody inhibitor. Our results provide a conceptual framework for engineering disruptive inhibitors for other targets, insights into the failure in clinical trials of the previous high affinity omalizumab HAE variant and anti-IgE antibodies that safely and rapidly disarm allergic effector cells.
リンクNat Commun / PubMed:34862384 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.75 - 7.29 Å
構造データ

25136

7sht

EMDB-25136, PDB-7sht:
Structure of a partially disrupted IgE high affinity receptor complex bound to an omalizumab variant
手法: EM (単粒子) / 解像度: 7.29 Å

PDB-7shu:
IgE-Fc in complex with omalizumab variant C02
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.75 Å

PDB-7shy:
IgE-Fc in complex with omalizumab scFv
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 3 Å

PDB-7shz:
IgE-Fc in complex with HAE
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 3 Å

PDB-7si0:
IgE-Fc in complex with 813
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 3 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

ChemComp-EDO:
1,2-ETHANEDIOL / エチレングリコ-ル

ChemComp-PO4:
PHOSPHATE ION / ホスファ-ト

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-GOL:
GLYCEROL / グリセロ-ル

ChemComp-MAN:
alpha-D-mannopyranose / α-D-マンノピラノ-ス

ChemComp-ACT:
ACETATE ION / 酢酸イオン

ChemComp-NA:
Unknown entry / ナトリウムカチオン

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードIMMUNE SYSTEM / IgE / allergy / Xolair / Omalizumab / inhibitor / E27

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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