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タイトルAllosteric regulation and crystallographic fragment screening of SARS-CoV-2 NSP15 endoribonuclease.
ジャーナル・号・ページNucleic Acids Res, Vol. 51, Issue 10, Page 5255-5270, Year 2023
掲載日2023年6月9日
著者Andre Schutzer Godoy / Aline Minalli Nakamura / Alice Douangamath / Yun Song / Gabriela Dias Noske / Victor Oliveira Gawriljuk / Rafaela Sachetto Fernandes / Humberto D Muniz Pereira / Ketllyn Irene Zagato Oliveira / Daren Fearon / Alexandre Dias / Tobias Krojer / Michael Fairhead / Alisa Powell / Louise Dunnet / Jose Brandao-Neto / Rachael Skyner / Rod Chalk / Dávid Bajusz / Miklós Bege / Anikó Borbás / György Miklós Keserű / Frank von Delft / Glaucius Oliva /
PubMed 要旨Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is the causative agent of coronavirus disease 2019 (COVID-19). The NSP15 endoribonuclease enzyme, known as NendoU, is highly conserved and ...Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is the causative agent of coronavirus disease 2019 (COVID-19). The NSP15 endoribonuclease enzyme, known as NendoU, is highly conserved and plays a critical role in the ability of the virus to evade the immune system. NendoU is a promising target for the development of new antiviral drugs. However, the complexity of the enzyme's structure and kinetics, along with the broad range of recognition sequences and lack of structural complexes, hampers the development of inhibitors. Here, we performed enzymatic characterization of NendoU in its monomeric and hexameric form, showing that hexamers are allosteric enzymes with a positive cooperative index, and with no influence of manganese on enzymatic activity. Through combining cryo-electron microscopy at different pHs, X-ray crystallography and biochemical and structural analysis, we showed that NendoU can shift between open and closed forms, which probably correspond to active and inactive states, respectively. We also explored the possibility of NendoU assembling into larger supramolecular structures and proposed a mechanism for allosteric regulation. In addition, we conducted a large fragment screening campaign against NendoU and identified several new allosteric sites that could be targeted for the development of new inhibitors. Overall, our findings provide insights into the complex structure and function of NendoU and offer new opportunities for the development of inhibitors.
リンクNucleic Acids Res / PubMed:37115000 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度1.64 - 3.27 Å
構造データ

EMDB-23786, PDB-7me0:
Cryo-EM structure of SARS-CoV-2 NSP15 NendoU at pH 6.0
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.48 Å

EMDB-24391, PDB-7rb0:
Cryo-EM structure of SARS-CoV-2 NSP15 NendoU at pH 7.5
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.98 Å

EMDB-24392, PDB-7rb2:
Cryo-EM structure of SARS-CoV-2 NSP15 NendoU in BIS-Tris pH 6.0
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.27 Å

PDB-5s6x:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z2889976755
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.32 Å

PDB-5s6y:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z56900771
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.32 Å

PDB-5s6z:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with PB2255187532
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.28 Å

PDB-5s70:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with EN300-181428
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.327 Å

PDB-5s71:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with FUZS-5
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.941 Å

PDB-5s72:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with BBL029427
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.512 Å

PDB-5sa4:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z239136710
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.046 Å

PDB-5sa5:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z1530301542
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.09 Å

PDB-5sa6:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z2856434783
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.517 Å

PDB-5sa7:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z1673618163
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.222 Å

PDB-5sa8:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z68299550
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.298 Å

PDB-5sa9:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z2697514548
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.92 Å

PDB-5saa:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z319891284
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.239 Å

PDB-5sab:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z31504642
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.486 Å

PDB-5sac:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z59181945
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.029 Å

PDB-5sad:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z425449682
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.961 Å

PDB-5sae:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z3219959731
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.12 Å

PDB-5saf:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with EN300-321461
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.11 Å

PDB-5sag:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with EN300-1605072
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.881 Å

PDB-5sah:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with EN300-100112
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.16 Å

PDB-5sai:
PanDDA analysis group deposition -- Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z1424343998
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.022 Å

PDB-5sbf:
PanDDA analysis group deposition of ground-state model of SARS-CoV-2 NendoU
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.64 Å

PDB-7keg:
Crystal structure from SARS-COV2 NendoU NSP15
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.9 Å

PDB-7keh:
Crystal structure from SARS-CoV-2 NendoU NSP15
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.59 Å

PDB-7kf4:
Crystal structure from SARS-CoV-2 NendoU NSP15
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.61 Å

PDB-7n7r:
Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z2472938267
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.01 Å

PDB-7n7u:
Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with LIZA-7
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.06 Å

PDB-7n7w:
Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with CSC000178569
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.42 Å

PDB-7n7y:
Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z18197050
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.09 Å

PDB-7n83:
Crystal Structure of SARS-CoV-2 NendoU in complex with Z2443429438
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.91 Å

化合物

ChemComp-CIT:
CITRIC ACID / クエン酸

ChemComp-WUG:
1-(2,4-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)methanamine

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-WUJ:
N-[(furan-2-yl)methyl]urea / N-フルフリル尿素

ChemComp-WUM:
4-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-2-amine

ChemComp-WUS:
(5R)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol-5-amine

ChemComp-WUY:
N-(2-aminoethyl)-N'-phenylurea / 1-(2-アミノエチル)-3-フェニル尿素

ChemComp-K3A:
N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)acetamide / 3-(アセチルアミノ)-5-メチル-1H-ピラゾ-ル

ChemComp-ZQA:
4-ethyl-2-(1H-imidazol-5-yl)-1,3-thiazole

ChemComp-O3G:
N-benzyl-1-(4-fluorophenyl)methanamine / ベンジル(4-フルオロベンジル)アミン

ChemComp-WL7:
4-amino-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbenzene-1-sulfonamide

ChemComp-JOV:
3-chloro-N-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)benzamide

ChemComp-GWG:
1-methylindazole-3-carboxamide

ChemComp-ZQD:
3-[(2S)-1-(methanesulfonyl)pyrrolidin-2-yl]-5-methyl-1,2-oxazole

ChemComp-WJD:
2-methoxy-N-phenylacetamide

ChemComp-VWG:
N-hydroxyquinoline-2-carboxamide / 2-キノリンカルボヒドロキシム酸

ChemComp-EJW:
(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)methylazanium

ChemComp-W3G:
pyridazin-3(2H)-one / ピリダジン-3(2H)-オン

ChemComp-WOY:
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

ChemComp-ZQG:
3-(1H-imidazol-2-yl)propan-1-amine

ChemComp-ZQJ:
2-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-3(2H)-one

ChemComp-ZQM:
N-{2-[(propan-2-yl)sulfanyl]phenyl}urea

ChemComp-PO4:
PHOSPHATE ION / ホスファ-ト

ChemComp-B3P:
2-[3-(2-HYDROXY-1,1-DIHYDROXYMETHYL-ETHYLAMINO)-PROPYLAMINO]-2-HYDROXYMETHYL-PROPANE-1,3-DIOL / 2,2′-(トリメチレンビスイミノ)ビス[2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオ-ル] / pH緩衝剤*YM

ChemComp-SO4:
SULFATE ION / 硫酸ジアニオン

ChemComp-S6V:
1-[2-(2-oxidanylidenepyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-phenyl-urea

ChemComp-0MI:
1-[(2~{R},4~{S},5~{R})-5-[[(azanylidene-$l^{4}-azanylidene)amino]methyl]-4-oxidanyl-oxolan-2-yl]-5-methyl-pyrimidine-2,4-dione

ChemComp-0OI:
N-(2-fluorophenyl)-N'-methylurea / 1-メチル-3-(2-フルオロフェニル)尿素

ChemComp-RZG:
methyl 4-sulfamoylbenzoate / 4-スルファモイル安息香酸メチル

ChemComp-WNM:
(3S)-1-(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-amine

由来
  • severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (ウイルス)
キーワードHYDROLASE / SGC - Diamond I04-1 fragment screening / PanDDA / XChemExplorer / nsp15 / nendoU / sars-cov-2 / sars / covid / covid19 / HYDROLASE/HYDROLASE inhibitor / HYDROLASE-HYDROLASE inhibitor complex / VIRAL PROTEIN / covid-19 / endoribonuclease / coronavirus

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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