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タイトルOn the pH-dependence of α-synuclein amyloid polymorphism and the role of secondary nucleation in seed-based amyloid propagation.
ジャーナル・号・ページElife, Vol. 12, Year 2024
掲載日2024年8月28日
著者Lukas Frey / Dhiman Ghosh / Bilal M Qureshi / David Rhyner / Ricardo Guerrero-Ferreira / Aditya Pokharna / Witek Kwiatkowski / Tetiana Serdiuk / Paola Picotti / Roland Riek / Jason Greenwald /
PubMed 要旨The aggregation of the protein α-synuclein is closely associated with several neurodegenerative disorders and as such the structures of the amyloid fibril aggregates have high scientific and medical ...The aggregation of the protein α-synuclein is closely associated with several neurodegenerative disorders and as such the structures of the amyloid fibril aggregates have high scientific and medical significance. However, there are dozens of unique atomic-resolution structures of these aggregates, and such a highly polymorphic nature of the α-synuclein fibrils hampers efforts in disease-relevant in vitro studies on α-synuclein amyloid aggregation. In order to better understand the factors that affect polymorph selection, we studied the structures of α-synuclein fibrils in vitro as a function of pH and buffer using cryo-EM helical reconstruction. We find that in the physiological range of pH 5.8-7.4, a pH-dependent selection between Type 1, 2, and 3 polymorphs occurs. Our results indicate that even in the presence of seeds, the polymorph selection during aggregation is highly dependent on the buffer conditions, attributed to the non-polymorph-specific nature of secondary nucleation. We also uncovered two new polymorphs that occur at pH 7.0 in phosphate-buffered saline. The first is a monofilament Type 1 fibril that highly resembles the structure of the juvenile-onset synucleinopathy polymorph found in patient-derived material. The second is a new Type 5 polymorph that resembles a polymorph that has been recently reported in a study that used diseased tissues to seed aggregation. Taken together, our results highlight the shallow amyloid energy hypersurface that can be altered by subtle changes in the environment, including the pH which is shown to play a major role in polymorph selection and in many cases appears to be the determining factor in seeded aggregation. The results also suggest the possibility of producing disease-relevant structure in vitro.
リンクElife / PubMed:39196271 / PubMed Central
手法EM (らせん対称)
解像度2.23 - 3.41 Å
構造データ

EMDB-17693, PDB-8pix:
Cryo EM structure of the type 3C polymorph of alpha-synuclein at low pH.
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 3.41 Å

EMDB-17714, PDB-8pjo:
Cryo EM structure of the type 3D polymorph of alpha-synuclein E46K mutant at low pH.
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 2.31 Å

EMDB-17723, PDB-8pk2:
Cryo EM structure of the type 1m polymorph of alpha-synuclein
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 3.26 Å

EMDB-17726, PDB-8pk4:
Cryo EM structure of the type 5A polymorph of alpha-synuclein.
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 3.3 Å

EMDB-50077: Cryo EM map of the type 2B polymorph of alpha-synuclein at pH 7.0.
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 2.95 Å

EMDB-50860: Cryo EM map of the type 2A polymorph of alpha-synuclein at pH 7.0.
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 2.86 Å

EMDB-50888, PDB-9fyp:
Cryo EM structure of the type 3B polymorph of alpha-synuclein at low pH.
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 2.23 Å

化合物

ChemComp-CL:
Unknown entry / クロリド

ChemComp-HOH:
WATER

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードPROTEIN FIBRIL / amyloid / polymorphism

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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