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Structure paper

タイトルDiscovery of Selective and Orally Bioavailable Heterobifunctional Degraders of Cyclin-Dependent Kinase 2.
ジャーナル・号・ページJ Med Chem, Vol. 68, Issue 17, Page 18407-18422, Year 2025
掲載日2025年9月11日
著者Philip N Collier / Xiaozhang Zheng / Melissa Ford / Matthew Weiss / Dapeng Chen / Kunhua Li / Joseph D Growney / Annan Yang / Murugappan Sathappa / Susanne B Breitkopf / Brad Enerson / Tong Liang / Atanu Paul / Rupa Sawant / Lijing Su / Robert J Aversa / Charles Howarth / Kirti Sharma / Juliet Williams / Nicholas P Kwiatkowski /
PubMed 要旨Cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) plays an important role in cell cycle regulation and has emerged as a compelling target for the treatment of cancer, largely because of its potential to overcome the ...Cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) plays an important role in cell cycle regulation and has emerged as a compelling target for the treatment of cancer, largely because of its potential to overcome the resistance associated with CDK4/6 inhibition. Efforts to develop CDK2 inhibitors have historically proven challenging due to undesirable safety profiles associated with inhibiting off-target CDK isoforms. Herein, we describe the structure-guided discovery of a series of orally bioavailable and selective degraders of CDK2. Degrader demonstrated improved phenotypic selectivity compared to a clinical CDK2 inhibitor, with greater specificity for disease-relevant cyclin E1 (CCNE1)-amplified cancer cells vs nonamplified cohort. The antitumor activity of in mice bearing CCNE1-amplified HCC1569 tumors correlated with sustained >90% degradation of CDK2 and sustained 90% inhibition of Rb phosphorylation.
リンクJ Med Chem / PubMed:40833690 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.85 - 3.9 Å
構造データ

49942

9nyr

EMDB-49942, PDB-9nyr:
Cryo-EM structure of CDK2/CyclinE1 in complex with CRBN/DDB1 and Cpd 24
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.9 Å

PDB-9nyq:
Crystal structure of CDK2/CyclinE1 in complex with Cpd 3
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.85 Å

化合物

PDB-1b7h:
OLIGO-PEPTIDE BINDING PROTEIN COMPLEXED WITH LYSYL-NORLEUCYL-LYSINE

ChemComp-CIT:
CITRIC ACID

PDB-1b7g:
GLYCERALDEHYDE 3-PHOSPHATE DEHYDROGENASE

ChemComp-ZN:
Unknown entry

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードCELL CYCLE / kinase / inhibitor / CDK2 / Cyclin E / degrader / CRBN

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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