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タイトルThe molecular basis of drug selectivity for α5 subunit-containing GABA receptors.
ジャーナル・号・ページNat Struct Mol Biol, Vol. 30, Issue 12, Page 1936-1946, Year 2023
掲載日2023年10月30日
著者Vikram Babu Kasaragod / Tomas Malinauskas / Ayla A Wahid / Judith Lengyel / Frederic Knoflach / Steven W Hardwick / Charlotte F Jones / Wan-Na Chen / Xavier Lucas / Kamel El Omari / Dimitri Y Chirgadze / A Radu Aricescu / Giuseppe Cecere / Maria-Clemencia Hernandez / Paul S Miller /
PubMed 要旨α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to ...α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to neurodevelopmental disorders such as Dup15q and Angelman syndromes, developmental epilepsy and autism. Effective drug action without side effects is dependent on both α5-subtype selectivity and the strength of the positive or negative allosteric modulation (PAM or NAM). Here we solve structures of drugs bound to the α5 subunit. These define the molecular basis of binding and α5 selectivity of the β-carboline, methyl 6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylate (DMCM), type II benzodiazepine NAMs, and a series of isoxazole NAMs and PAMs. For the isoxazole series, each molecule appears as an 'upper' and 'lower' moiety in the pocket. Structural data and radioligand binding data reveal a positional displacement of the upper moiety containing the isoxazole between the NAMs and PAMs. Using a hybrid molecule we directly measure the functional contribution of the upper moiety to NAM versus PAM activity. Overall, these structures provide a framework by which to understand distinct modulator binding modes and their basis of α5-subtype selectivity, appreciate structure-activity relationships, and empower future structure-based drug design campaigns.
リンクNat Struct Mol Biol / PubMed:37903907 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.39 - 3.38 Å
構造データ

EMDB-16005, PDB-8bej:
GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - APO
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.24 Å

EMDB-16050, PDB-8bha:
GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - Basmisanil - HR
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.67 Å

EMDB-16051, PDB-8bhb:
GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - RO154513
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.54 Å

EMDB-16055, PDB-8bhi:
GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - RO5211223
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.67 Å

EMDB-16058, PDB-8bhk:
GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - Diazepam
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

EMDB-16060, PDB-8bhm:
GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - DMCM
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.95 Å

EMDB-16063, PDB-8bho:
GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - L655708
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.93 Å

EMDB-16066, PDB-8bhq:
GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - RO7172670
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

EMDB-16067, PDB-8bhr:
GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - RO7015738
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.38 Å

EMDB-16068, PDB-8bhs:
GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - RO4938581
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.24 Å

PDB-8bgi:
GABA-A receptor a5 homomer - a5V1 - Flumazenil
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.56 Å

PDB-8bhg:
GABA-A receptor a5 heteromer - a5V2 - Bretazenil
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.39 Å

化合物

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

ChemComp-SO4:
SULFATE ION / 硫酸ジアニオン

ChemComp-FYP:
ethyl 8-fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate / フルマゼニル / アンタゴニスト*YM

ChemComp-P9N:
Pregnanolone / プレグナノロン / 阻害剤*YM

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-QI0:
Basmisanil / バスミスアニル

ChemComp-EIE:
ethyl 8-[(azanylidene-$l^{4}-azanylidene)amino]-5-methyl-6-oxidanylidene-4~{H}-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate / Ro-15-4513 / アンタゴニスト*YM

ChemComp-QMU:
Bretazenil / ブレタゼニル

ChemComp-DMU:
DECYL-BETA-D-MALTOPYRANOSIDE / デシルβ-マルトシド / 可溶化剤*YM

ChemComp-NO3:
NITRATE ION

ChemComp-QKF:
[1,1-bis(oxidanylidene)-1,4-thiazinan-4-yl]-[6-[[5-methyl-3-(6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone

ChemComp-DZP:
7-CHLORO-1-METHYL-5-PHENYL-1,3-DIHYDRO-2H-1,4-BENZODIAZEPIN-2-ONE / ジアゼパム

ChemComp-R63:
methyl 4-ethyl-6,7-dimethoxy-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate / DMCM / 薬剤*YM

ChemComp-QMJ:
ethyl (7~{S})-15-methoxy-12-oxidanylidene-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.0^{2,6}.0^{7,11}]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate / L-655708

ChemComp-QR3:
2-[[5-methyl-3-(6-methylpyridazin-3-yl)-1,2-oxazol-4-yl]methyl]-5-(5-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyridazin-3-one

ChemComp-QM7:
6-[[5-methyl-3-(6-methylpyridin-3-yl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]-~{N}-[(2~{S})-1-oxidanylpentan-2-yl]pyridine-3-carboxamide

ChemComp-QK9:
5-[bis(fluoranyl)methyl]-15-bromanyl-2,4,8,9,11-pentazatetracyclo[11.4.0.0^{2,6}.0^{8,12}]heptadeca-1(13),3,5,9,11,14,16-heptaene

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / pLGIC GABA Neurotransmission

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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