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- EMDB-16068: GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - RO4938581 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-16068
タイトルGABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - RO4938581
マップデータ
試料
  • 複合体: GABA-A a5 subunit of homopentamer complex called a5V3
    • タンパク質・ペプチド: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: 5-[bis(fluoranyl)methyl]-15-bromanyl-2,4,8,9,11-pentazatetracyclo[11.4.0.0^{2,6}.0^{8,12}]heptadeca-1(13),3,5,9,11,14,16-heptaene
キーワードpLGIC GABA Neurotransmission / MEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質)
機能・相同性
機能・相同性情報


inhibitory extracellular ligand-gated monoatomic ion channel activity / GABA receptor activation / inner ear receptor cell development / GABA-gated chloride ion channel activity / GABA-A receptor activity / GABA-A receptor complex / GABA receptor binding / 神経 / postsynaptic specialization membrane / synaptic transmission, GABAergic ...inhibitory extracellular ligand-gated monoatomic ion channel activity / GABA receptor activation / inner ear receptor cell development / GABA-gated chloride ion channel activity / GABA-A receptor activity / GABA-A receptor complex / GABA receptor binding / 神経 / postsynaptic specialization membrane / synaptic transmission, GABAergic / gamma-aminobutyric acid signaling pathway / neuronal cell body membrane / cochlea development / 学習 / chloride channel complex / GABA-ergic synapse / regulation of postsynaptic membrane potential / behavioral fear response / chloride transmembrane transport / dendrite membrane / ligand-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of presynaptic membrane potential / transmitter-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of postsynaptic membrane potential / signaling receptor activity / presynaptic membrane / postsynapse / neuron projection / シナプス / シグナル伝達 / 核質 / 細胞膜 / 細胞質基質
類似検索 - 分子機能
Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha 5 subunit / : / Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha subunit / Gamma-aminobutyric acid A receptor/Glycine receptor alpha / Neurotransmitter-gated ion-channel, conserved site / Neurotransmitter-gated ion-channels signature. / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane region / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain superfamily / Neuronal acetylcholine receptor ...Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha 5 subunit / : / Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha subunit / Gamma-aminobutyric acid A receptor/Glycine receptor alpha / Neurotransmitter-gated ion-channel, conserved site / Neurotransmitter-gated ion-channels signature. / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane region / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain superfamily / Neuronal acetylcholine receptor / Neurotransmitter-gated ion-channel / Neurotransmitter-gated ion-channel ligand-binding domain / Neurotransmitter-gated ion-channel ligand-binding domain superfamily / Neurotransmitter-gated ion-channel ligand binding domain
類似検索 - ドメイン・相同性
Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.24 Å
データ登録者Miller PS / Malinauskas TM / Hardwick SW / Chirgadze DY
資金援助 英国, 1件
OrganizationGrant number国
Other private 英国
引用ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / 年: 2023
タイトル: The molecular basis of drug selectivity for α5 subunit-containing GABA receptors.
著者: Vikram Babu Kasaragod / Tomas Malinauskas / Ayla A Wahid / Judith Lengyel / Frederic Knoflach / Steven W Hardwick / Charlotte F Jones / Wan-Na Chen / Xavier Lucas / Kamel El Omari / Dimitri Y ...著者: Vikram Babu Kasaragod / Tomas Malinauskas / Ayla A Wahid / Judith Lengyel / Frederic Knoflach / Steven W Hardwick / Charlotte F Jones / Wan-Na Chen / Xavier Lucas / Kamel El Omari / Dimitri Y Chirgadze / A Radu Aricescu / Giuseppe Cecere / Maria-Clemencia Hernandez / Paul S Miller /
要旨: α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to ...α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to neurodevelopmental disorders such as Dup15q and Angelman syndromes, developmental epilepsy and autism. Effective drug action without side effects is dependent on both α5-subtype selectivity and the strength of the positive or negative allosteric modulation (PAM or NAM). Here we solve structures of drugs bound to the α5 subunit. These define the molecular basis of binding and α5 selectivity of the β-carboline, methyl 6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylate (DMCM), type II benzodiazepine NAMs, and a series of isoxazole NAMs and PAMs. For the isoxazole series, each molecule appears as an 'upper' and 'lower' moiety in the pocket. Structural data and radioligand binding data reveal a positional displacement of the upper moiety containing the isoxazole between the NAMs and PAMs. Using a hybrid molecule we directly measure the functional contribution of the upper moiety to NAM versus PAM activity. Overall, these structures provide a framework by which to understand distinct modulator binding modes and their basis of α5-subtype selectivity, appreciate structure-activity relationships, and empower future structure-based drug design campaigns.
履歴
登録2022年10月31日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年11月1日-
マップ公開2023年11月1日-
更新2023年12月27日-
現状2023年12月27日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_16068.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_16068.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.05 Å/pix.
x 320 pix.
= 336. Å		1.05 Å/pix.
x 320 pix.
= 336. Å		1.05 Å/pix.
x 320 pix.
= 336. Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

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ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.05 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.256
最小 - 最大-0.23304854 - 0.82717675
平均 (標準偏差)0.000505 (±0.020572875)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 336.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_16068_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_16068_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : GABA-A a5 subunit of homopentamer complex called a5V3

全体名称: GABA-A a5 subunit of homopentamer complex called a5V3
要素
  • 複合体: GABA-A a5 subunit of homopentamer complex called a5V3
    • タンパク質・ペプチド: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: 5-[bis(fluoranyl)methyl]-15-bromanyl-2,4,8,9,11-pentazatetracyclo[11.4.0.0^{2,6}.0^{8,12}]heptadeca-1(13),3,5,9,11,14,16-heptaene

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超分子 #1: GABA-A a5 subunit of homopentamer complex called a5V3

超分子名称: GABA-A a5 subunit of homopentamer complex called a5V3
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 205 KDa

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分子 #1: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5

分子名称: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 5 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 41.05791 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: QMPTSSVKDE TNDNITIFTR ILDGLLDGYD NRLRPGLGER ITQVRTDMYV NSFGPVSDTE MEYTIDIFFA QTWKDERLRF KGPMQRLPL NNLLASKIWT PDTFFHNGKK SFAHWMTTPN RMLRIWNDGR VLYTLRLTIS AECPMDLEDF PMDEQNCPLK F GSYAYPNS ...文字列:
QMPTSSVKDE TNDNITIFTR ILDGLLDGYD NRLRPGLGER ITQVRTDMYV NSFGPVSDTE MEYTIDIFFA QTWKDERLRF KGPMQRLPL NNLLASKIWT PDTFFHNGKK SFAHWMTTPN RMLRIWNDGR VLYTLRLTIS AECPMDLEDF PMDEQNCPLK F GSYAYPNS EVVYVWTNGS TKSVVVAEDG SRLNQYHLMG QTVGTENIST STGEYTIMTA HFHLKRKIGY FVIQTYLPCI MT VILSQVS FWLNRESVAA RTVFGVTTVL TMTTLSISAR NSLPKVAYAT AMDWFIAVCY AFVFSALLEF AFVNYITKSQ PAR AAKIDK MSRIVFPILF GTFNLVYWAT YLNGTTETSQ VAPA

UniProtKB: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5, Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5

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分子 #2: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 5 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン

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分子 #3: 5-[bis(fluoranyl)methyl]-15-bromanyl-2,4,8,9,11-pentazatetracyclo...

分子名称: 5-[bis(fluoranyl)methyl]-15-bromanyl-2,4,8,9,11-pentazatetracyclo[11.4.0.0^{2,6}.0^{8,12}]heptadeca-1(13),3,5,9,11,14,16-heptaene
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 5 / 式: QK9
分子量理論値: 352.137 Da
Chemical component information

ChemComp-QK9:
5-[bis(fluoranyl)methyl]-15-bromanyl-2,4,8,9,11-pentazatetracyclo[11.4.0.0^{2,6}.0^{8,12}]heptadeca-1(13),3,5,9,11,14,16-heptaene

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: SPOT SCAN / 撮影モード: DIFFRACTION回折 / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.9 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
平均電子線量: 51.39 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.24 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 43386
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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