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タイトルAAA+ ATPase p97/VCP mutants and inhibitor binding disrupt inter-domain coupling and subsequent allosteric activation.
ジャーナル・号・ページJ Biol Chem, Vol. 297, Issue 4, Page 101187, Year 2021
掲載日2021年9月11日
著者Brian Caffrey / Xing Zhu / Alison Berezuk / Katharine Tuttle / Sagar Chittori / Sriram Subramaniam /
PubMed 要旨The human AAA+ ATPase p97, also known as valosin-containing protein, a potential target for cancer therapeutics, plays a vital role in the clearing of misfolded proteins. p97 dysfunction is also ...The human AAA+ ATPase p97, also known as valosin-containing protein, a potential target for cancer therapeutics, plays a vital role in the clearing of misfolded proteins. p97 dysfunction is also known to play a crucial role in several neurodegenerative disorders, such as MultiSystem Proteinopathy 1 (MSP-1) and Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). However, the structural basis of its role in such diseases remains elusive. Here, we present cryo-EM structural analyses of four disease mutants p97, p97, p97, p97, as well as p97, implicated in resistance to the drug CB-5083, a potent p97 inhibitor. Our cryo-EM structures demonstrate that these mutations affect nucleotide-driven allosteric activation across the three principal p97 domains (N, D1, and D2) by predominantly interfering with either (1) the coupling between the D1 and N-terminal domains (p97 and p97), (2) the interprotomer interactions (p97), or (3) the coupling between D1 and D2 nucleotide domains (p97, p97). We also show that binding of the competitive inhibitor, CB-5083, to the D2 domain prevents conformational changes similar to those seen for mutations that affect coupling between the D1 and D2 domains. Our studies enable tracing of the path of allosteric activation across p97 and establish a common mechanistic link between active site inhibition and defects in allosteric activation by disease-causing mutations and have potential implications for the design of novel allosteric compounds that can modulate p97 function.
リンクJ Biol Chem / PubMed:34520757 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3 - 3.8 Å
構造データ

EMDB-24518, PDB-7rl6:
Cryo-EM structure of human p97-R155H mutant bound to ADP.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.7 Å

EMDB-24519, PDB-7rl7:
Cryo-EM structure of human p97-R155H mutant bound to ATPgS.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3 Å

EMDB-24522, PDB-7rl9:
Cryo-EM structure of human p97-R191Q mutant bound to ADP.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

EMDB-24523, PDB-7rla:
Cryo-EM structure of human p97-R191Q mutant bound to ATPgS.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

EMDB-24524, PDB-7rlb:
Cryo-EM structure of human p97-A232E mutant bound to ADP
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

EMDB-24525, PDB-7rlc:
Cryo-EM structure of human p97-A232E mutant bound to ATPgS.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

EMDB-24526, PDB-7rld:
Cryo-EM structure of human p97-E470D mutant bound to ADP.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.4 Å

EMDB-24528, PDB-7rlf:
Cryo-EM structure of human p97-E470D mutant bound to ATPgS.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

EMDB-24529, PDB-7rlg:
Cryo-EM structure of human p97-D592N mutant bound to ADP.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.7 Å

EMDB-24530, PDB-7rlh:
Cryo-EM structure of human p97-D592N mutant bound to ATPgS.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3 Å

EMDB-24531, PDB-7rli:
Cryo-EM structure of human p97 bound to CB-5083 and ADP.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

EMDB-24532, PDB-7rlj:
Cryo-EM structure of human p97 bound to CB-5083 and ATPgS.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.8 Å

化合物

ChemComp-ADP:
ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / ADP / ADP, エネルギー貯蔵分子*YM / アデノシン二リン酸

ChemComp-AGS:
PHOSPHOTHIOPHOSPHORIC ACID-ADENYLATE ESTER / ATP-γ-S / ATP-gamma-S, エネルギー貯蔵分子類似体*YM

ChemComp-MG:
Unknown entry / マグネシウムジカチオン

ChemComp-JDP:
1-[4-(benzylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-2-methyl-1H-indole-4-carboxamide / CB-5083

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードHYDROLASE (加水分解酵素) / p97 / VCP / TERA / Inhibitor / CB-5083

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万見文献について

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お知らせ

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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2017年6月16日: Omokage検索で絞り込み

Omokage検索で絞り込み

Omokage検索の結果をキーワードとデータベースの種類で絞り込むことができるようになりました。

関連情報:Omokage検索

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