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タイトルXanomeline displays concomitant orthosteric and allosteric binding modes at the M mAChR.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 14, Issue 1, Page 5440, Year 2023
掲載日2023年9月6日
著者Wessel A C Burger / Vi Pham / Ziva Vuckovic / Alexander S Powers / Jesse I Mobbs / Yianni Laloudakis / Alisa Glukhova / Denise Wootten / Andrew B Tobin / Patrick M Sexton / Steven M Paul / Christian C Felder / Radostin Danev / Ron O Dror / Arthur Christopoulos / Celine Valant / David M Thal /
PubMed 要旨The M muscarinic acetylcholine receptor (M mAChR) has emerged as a drug target of high therapeutic interest due to its expression in regions of the brain involved in the regulation of psychosis, ...The M muscarinic acetylcholine receptor (M mAChR) has emerged as a drug target of high therapeutic interest due to its expression in regions of the brain involved in the regulation of psychosis, cognition, and addiction. The mAChR agonist, xanomeline, has provided significant improvement in the Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) scores in a Phase II clinical trial for the treatment of patients suffering from schizophrenia. Here we report the active state cryo-EM structure of xanomeline bound to the human M mAChR in complex with the heterotrimeric G transducer protein. Unexpectedly, two molecules of xanomeline were found to concomitantly bind to the monomeric M mAChR, with one molecule bound in the orthosteric (acetylcholine-binding) site and a second molecule in an extracellular vestibular allosteric site. Molecular dynamic simulations supports the structural findings, and pharmacological validation confirmed that xanomeline acts as a dual orthosteric and allosteric ligand at the human M mAChR. These findings provide a basis for further understanding xanomeline's complex pharmacology and highlight the myriad of ways through which clinically relevant ligands can bind to and regulate GPCRs.
リンクNat Commun / PubMed:37673901 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.45 Å
構造データ

29524

8fx5

EMDB-29524, PDB-8fx5:
Human M4 muscarinic acetylcholine receptor complex with Gi1 and xanomeline
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.45 Å

化合物

ChemComp-XNO:
xanomeline / キサノメリン

ChemComp-HOH:
WATER

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN/SIGNALING PROTEIN / 7 transmembrane receptor / SIGNALING PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex / MEMBRANE PROTEIN / MEMBRANE PROTEIN-SIGNALING PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex / MEMBRANE PROTEIN-SIGNALING PROTEIN complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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