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- EMDB-36175: Cryo-EM structure of G protein-free mGlu2-mGlu4 heterodimer in Ac... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-36175
タイトルCryo-EM structure of G protein-free mGlu2-mGlu4 heterodimer in Acc state
マップデータ
試料
  • 複合体: mGlu2-mGlu4 heterodimer in presence of glutamate, JNJ-40411813, and ADX88178
    • タンパク質・ペプチド: Metabotropic glutamate receptor 2,Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A
    • タンパク質・ペプチド: Metabotropic glutamate receptor 4,Serine/threonine-protein kinase mTOR
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: GLUTAMIC ACIDグルタミン酸
キーワードComplex structure / mGlu2-mGlu4 heterodimer / MEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質)
機能・相同性
機能・相同性情報


adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled glutamate receptor signaling pathway / positive regulation of response to stimulus / regulation of cellular component organization / regulation of response to drug / group II metabotropic glutamate receptor activity / response to chemical / adenylate cyclase inhibiting G protein-coupled glutamate receptor activity / regulation of cellular response to stress / macrolide binding / TORC1 complex ...adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled glutamate receptor signaling pathway / positive regulation of response to stimulus / regulation of cellular component organization / regulation of response to drug / group II metabotropic glutamate receptor activity / response to chemical / adenylate cyclase inhibiting G protein-coupled glutamate receptor activity / regulation of cellular response to stress / macrolide binding / TORC1 complex / activin receptor binding / cytoplasmic side of membrane / behavioral response to nicotine / G protein-coupled glutamate receptor signaling pathway / intracellular glutamate homeostasis / transforming growth factor beta receptor binding / TGFBR1 LBD Mutants in Cancer / signaling receptor inhibitor activity / astrocyte projection / type I transforming growth factor beta receptor binding / negative regulation of adenylate cyclase activity / neurotransmitter secretion / Class C/3 (Metabotropic glutamate/pheromone receptors) / negative regulation of activin receptor signaling pathway / heart trabecula formation / glutamate secretion / terminal cisterna / ryanodine receptor complex / glutamate receptor activity / regulation of glutamate secretion / I-SMAD binding / regulation of amyloid precursor protein catabolic process / long-term synaptic depression / protein maturation by protein folding / 'de novo' protein folding / ventricular cardiac muscle tissue morphogenesis / negative regulation of phosphoprotein phosphatase activity / FK506 binding / regulation of dopamine secretion / mTORC1-mediated signalling / TGF-beta receptor signaling activates SMADs / calcium channel regulator activity / Calcineurin activates NFAT / regulation of immune response / protein peptidyl-prolyl isomerization / supramolecular fiber organization / regulation of neuron apoptotic process / heart morphogenesis / regulation of ryanodine-sensitive calcium-release channel activity / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / sarcoplasmic reticulum membrane / presynaptic modulation of chemical synaptic transmission / positive regulation of protein metabolic process / T細胞 / negative regulation of autophagy / response to cocaine / TGF-beta receptor signaling in EMT (epithelial to mesenchymal transition) / 筋小胞体 / プロリルイソメラーゼ / peptidyl-prolyl cis-trans isomerase activity / G protein-coupled receptor activity / calcium ion transmembrane transport / negative regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / Z disc / SARS-CoV-1 activates/modulates innate immune responses / regulation of protein localization / フォールディング / presynapse / presynaptic membrane / 遺伝子発現 / positive regulation of protein binding / G alpha (i) signalling events / cytoplasmic vesicle / protein refolding / chemical synaptic transmission / scaffold protein binding / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / Potential therapeutics for SARS / transmembrane transporter binding / amyloid fibril formation / positive regulation of MAPK cascade / positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / non-specific serine/threonine protein kinase / 神経繊維 / リン酸化 / protein serine/threonine kinase activity / 樹状突起 / glutamatergic synapse / protein-containing complex binding / ATP binding / 生体膜 / 細胞膜 / 細胞質基質 / 細胞質
類似検索 - 分子機能
GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor 4 / GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor 2 / Domain of unknown function DUF3385, target of rapamycin protein / Domain of unknown function (DUF3385) / Domain of unknown function / FKBP12-rapamycin binding domain / Serine/threonine-protein kinase TOR / FKBP12-rapamycin binding domain superfamily / FKBP12-rapamycin binding domain / GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor ...GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor 4 / GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor 2 / Domain of unknown function DUF3385, target of rapamycin protein / Domain of unknown function (DUF3385) / Domain of unknown function / FKBP12-rapamycin binding domain / Serine/threonine-protein kinase TOR / FKBP12-rapamycin binding domain superfamily / FKBP12-rapamycin binding domain / GPCR, family 3, metabotropic glutamate receptor / Rapamycin binding domain / G-protein coupled receptors family 3 signature 1. / G-protein coupled receptors family 3 signature 2. / GPCR, family 3, nine cysteines domain / GPCR, family 3, nine cysteines domain superfamily / Nine Cysteines Domain of family 3 GPCR / GPCR, family 3, conserved site / G-protein coupled receptors family 3 signature 3. / GPCR, family 3 / GPCR family 3, C-terminal / 7 transmembrane sweet-taste receptor of 3 GCPR / G-protein coupled receptors family 3 profile. / PIK-related kinase, FAT / FAT domain / FATC domain / FATC / FATC domain / PIK-related kinase / FAT domain profile. / FATC domain profile. / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain profile. / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 1. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain superfamily / Receptor, ligand binding region / Receptor family ligand binding region / Periplasmic binding protein-like I / Armadillo-like helical / Tetratricopeptide-like helical domain superfamily / Armadillo-type fold / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Serine/threonine-protein kinase mTOR / Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A / Metabotropic glutamate receptor 2 / Metabotropic glutamate receptor 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Wang X / Wang M / Xu T / Feng Y / Han S / Lin S / Zhao Q / Wu B
資金援助 中国, 2件
OrganizationGrant number国
National Science Foundation (NSF, China)31825010 中国
National Science Foundation (NSF, China)82121005 中国
引用ジャーナル: Cell Res / 年: 2023
タイトル: Structural insights into dimerization and activation of the mGlu2-mGlu3 and mGlu2-mGlu4 heterodimers.
著者: Xinwei Wang / Mu Wang / Tuo Xu / Ye Feng / Qiang Shao / Shuo Han / Xiaojing Chu / Yechun Xu / Shuling Lin / Qiang Zhao / Beili Wu /
要旨: Heterodimerization of the metabotropic glutamate receptors (mGlus) has shown importance in the functional modulation of the receptors and offers potential drug targets for treating central nervous ...Heterodimerization of the metabotropic glutamate receptors (mGlus) has shown importance in the functional modulation of the receptors and offers potential drug targets for treating central nervous system diseases. However, due to a lack of molecular details of the mGlu heterodimers, understanding of the mechanisms underlying mGlu heterodimerization and activation is limited. Here we report twelve cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of the mGlu2-mGlu3 and mGlu2-mGlu4 heterodimers in different conformational states, including inactive, intermediate inactive, intermediate active and fully active conformations. These structures provide a full picture of conformational rearrangement of mGlu2-mGlu3 upon activation. The Venus flytrap domains undergo a sequential conformational change, while the transmembrane domains exhibit a substantial rearrangement from an inactive, symmetric dimer with diverse dimerization patterns to an active, asymmetric dimer in a conserved dimerization mode. Combined with functional data, these structures reveal that stability of the inactive conformations of the subunits and the subunit-G protein interaction pattern are determinants of asymmetric signal transduction of the heterodimers. Furthermore, a novel binding site for two mGlu4 positive allosteric modulators was observed in the asymmetric dimer interfaces of the mGlu2-mGlu4 heterodimer and mGlu4 homodimer, and may serve as a drug recognition site. These findings greatly extend our knowledge about signal transduction of the mGlus.
履歴
登録2023年5月12日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年6月21日-
マップ公開2023年6月21日-
更新2023年10月18日-
現状2023年10月18日処理サイト: PDBc / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_36175.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_36175.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.071 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.5
最小 - 最大-3.3337564 - 6.1040764
平均 (標準偏差)-0.00068825565 (±0.07125189)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ360360360
Spacing360360360
セルA=B=C: 385.56 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_36175_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_36175_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : mGlu2-mGlu4 heterodimer in presence of glutamate, JNJ-40411813, a...

全体名称: mGlu2-mGlu4 heterodimer in presence of glutamate, JNJ-40411813, and ADX88178
要素
  • 複合体: mGlu2-mGlu4 heterodimer in presence of glutamate, JNJ-40411813, and ADX88178
    • タンパク質・ペプチド: Metabotropic glutamate receptor 2,Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A
    • タンパク質・ペプチド: Metabotropic glutamate receptor 4,Serine/threonine-protein kinase mTOR
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: GLUTAMIC ACIDグルタミン酸

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超分子 #1: mGlu2-mGlu4 heterodimer in presence of glutamate, JNJ-40411813, a...

超分子名称: mGlu2-mGlu4 heterodimer in presence of glutamate, JNJ-40411813, and ADX88178
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Metabotropic glutamate receptor 2,Peptidyl-prolyl cis-trans isome...

分子名称: Metabotropic glutamate receptor 2,Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: プロリルイソメラーゼ
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 109.398914 KDa
組換発現生物種: mammal environmental sample (環境試料)
配列文字列: DYKDDDDGAP EGPAKKVLTL EGDLVLGGLF PVHQKGGPAE DCGPVNEHRG IQRLEAMLFA LDRINRDPHL LPGVRLGAHI LDSCSKDTH ALEQALDFVR ASLSRGADGS RHICPDGSYA THGDAPTAIT GVIGGSYSDV SIQVANLLRL FQIPQISYAS T SAKLSDKS ...文字列:
DYKDDDDGAP EGPAKKVLTL EGDLVLGGLF PVHQKGGPAE DCGPVNEHRG IQRLEAMLFA LDRINRDPHL LPGVRLGAHI LDSCSKDTH ALEQALDFVR ASLSRGADGS RHICPDGSYA THGDAPTAIT GVIGGSYSDV SIQVANLLRL FQIPQISYAS T SAKLSDKS RYDYFARTVP PDFFQAKAMA EILRFFNWTY VSTVASEGDY GETGIEAFEL EARARNICVA TSEKVGRAMS RA AFEGVVR ALLQKPSARV AVLFTRSEDA RELLAASQRL NASFTWVASD GWGALESVVA GSEGAAEGAI TIELASYPIS DFA SYFQSL DPWNNSRNPW FREFWEQRFR CSFRQRDCAA HSLRAVPFEQ ESKIMFVVNA VYAMAHALHN MHRALCPNTT RLCD AMRPV NGRRLYKDFV LNVKFDAPFR PADTHNEVRF DRFGDGIGRY NIFTYLRAGS GRYRYQKVGY WAEGLTLDTS LIPWA SPSA GPLPASRCSE PCLQNEVKSV QPGEVCCWLC IPCQPYEYRL DEFTCADCGL GYWPNASLTG CFELPQEYIR WGDAWA VGP VTIACLGALA TLFVLGVFVR HNATPVVKAS GRELCYILLG GVFLCYCMTF IFIAKPSTAV CTLRRLGLGT AFSVCYS AL LTKTNRIARI FGGAREGAQR PRFISPASQV AICLALISGQ LLIVVAWLVV EAPGTGKETA PERREVVTLR CNHRDASM L GSLAYNVLLI ALCTLYAFKT RKCPENFNEA KFIGFTMYTT CIIWLAFLPI FYVTSSDYRV QTTTMCVSVS LSGSVVLGC LFAPKLHIIL FQPQKNVVSH RAPTSRFGSA AARASSSLGQ GSGSQFVPTV CNGREVVDST TSSLLEVLFQ GPGVQVETIS PGDGRTFPK RGQTCVVHYT GMLEDGKKFD SSRDRNKPFK FMLGKQEVIR GWEEGVAQMS VGQRAKLTIS PDYAYGATGH P GIIPPHAT LVFDVELLKL EFAAAHHHHH HHHHH

UniProtKB: Metabotropic glutamate receptor 2, Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A

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分子 #2: Metabotropic glutamate receptor 4,Serine/threonine-protein kinase mTOR

分子名称: Metabotropic glutamate receptor 4,Serine/threonine-protein kinase mTOR
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: non-specific serine/threonine protein kinase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 114.187086 KDa
組換発現生物種: mammal environmental sample (環境試料)
配列文字列: DYKDDDDGAP WSHPQFEKGS GSWSHPQFEK KPKGHPHMNS IRIDGDITLG GLFPVHGRGS EGKPCGELKK EKGIHRLEAM LFALDRINN DPDLLPNITL GARILDTCSR DTHALEQSLT FVQALIEKDG TEVRCGSGGP PIITKPERVV GVIGASGSSV S IMVANILR ...文字列:
DYKDDDDGAP WSHPQFEKGS GSWSHPQFEK KPKGHPHMNS IRIDGDITLG GLFPVHGRGS EGKPCGELKK EKGIHRLEAM LFALDRINN DPDLLPNITL GARILDTCSR DTHALEQSLT FVQALIEKDG TEVRCGSGGP PIITKPERVV GVIGASGSSV S IMVANILR LFKIPQISYA STAPDLSDNS RYDFFSRVVP SDTYQAQAMV DIVRALKWNY VSTVASEGSY GESGVEAFIQ KS REDGGVC IAQSVKIPRE PKAGEFDKII RRLLETSNAR AVIIFANEDD IRRVLEAARR ANQTGHFFWM GSDSWGSKIA PVL HLEEVA EGAVTILPKR MSVRGFDRYF SSRTLDNNRR NIWFAEFWED NFHCKLSRHA LKKGSHVKKC TNRERIGQDS AYEQ EGKVQ FVIDAVYAMG HALHAMHRDL CPGRVGLCPR MDPVDGTQLL KYIRNVNFSG IAGNPVTFNE NGDAPGRYDI YQYQL RNDS AEYKVIGSWT DHLHLRIERM HWPGSGQQLP RSICSLPCQP GERKKTVKGM PCCWHCEPCT GYQYQVDRYT CKTCPY DMR PTENRTGCRP IPIIKLEWGS PWAVLPLFLA VVGIAATLFV VITFVRYNDT PIVKASGREL SYVLLAGIFL CYATTFL MI AEPDLGTCSL RRIFLGLGMS ISYAALLTKT NRIYRIFEQG KRSVSAPRFI SPASQLAITF SLISLQLLGI CVWFVVDP S HSVVDFQDQR TLDPRFARGV LKCDISDLSL ICLLGYSMLL MVTCTVYAIK TRGVPETFNE AKPIGFTMYT TCIVWLAFI PIFFGTSQSA DKLYIQTTTL TVSVSLSASV SLGMLYMPKV YIILFHPEQN VPKRKRSLKA VVTAATMSNK FTQKGNFRPN GEAKSELCE NLEAPALATK QTYVTYTNHA ILEVLFQGPA ILWHEMWHEG LEEASRLYFG ERNVKGMFEV LEPLHAMMER G PQTLKETS FNQAYGRDLM EAQEWCRKYM KSGNVKDLTQ AWDLYYHVFR RISKQ

UniProtKB: Metabotropic glutamate receptor 4, Serine/threonine-protein kinase mTOR

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分子 #3: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 3 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン

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分子 #4: GLUTAMIC ACID

分子名称: GLUTAMIC ACID / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: GLU
分子量理論値: 147.129 Da
Chemical component information

ChemComp-GLU:
GLUTAMIC ACID / グルタミン酸 / グルタミン酸

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: SPOT SCAN / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 70.0 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 653804

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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