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- EMDB-11667: Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and ... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-11667
タイトルNanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and vincristine
マップデータvincristine-bound ABCB1-MRK16-Fab
試料
  • 複合体: Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and vincristine
    • タンパク質・ペプチド: Multidrug resistance protein 1
    • タンパク質・ペプチド: MRK16 Fab-fragment light chain
    • タンパク質・ペプチド: MRK16 Fab-fragment heavy chain
  • リガンド: vincristine
  • リガンド: CHOLESTEROL
キーワードP-glycoprotein / MDR1 / nanodisc / TRANSPORT PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


hormone transport / phosphatidylethanolamine floppase activity / cellular response to nonylphenol / cellular response to borneol / response to codeine / cellular response to mycotoxin / daunorubicin transport / positive regulation of response to drug / terpenoid transport / ceramide floppase activity ...hormone transport / phosphatidylethanolamine floppase activity / cellular response to nonylphenol / cellular response to borneol / response to codeine / cellular response to mycotoxin / daunorubicin transport / positive regulation of response to drug / terpenoid transport / ceramide floppase activity / regulation of intestinal absorption / cellular response to external biotic stimulus / response to cyclosporin A / response to antineoplastic agent / positive regulation of establishment of Sertoli cell barrier / negative regulation of sensory perception of pain / carboxylic acid transmembrane transport / floppase activity / ceramide translocation / Abacavir transmembrane transport / response to quercetin / carboxylic acid transmembrane transporter activity / establishment of blood-retinal barrier / protein localization to bicellular tight junction / phosphatidylethanolamine flippase activity / phosphatidylcholine floppase activity / external side of apical plasma membrane / Atorvastatin ADME / response to thyroxine / xenobiotic transport across blood-brain barrier / establishment of blood-brain barrier / export across plasma membrane / P-type phospholipid transporter / xenobiotic detoxification by transmembrane export across the plasma membrane / transepithelial transport / ABC-type xenobiotic transporter / cellular response to L-glutamate / response to vitamin A / response to glucagon / response to vitamin D / response to glycoside / intestinal absorption / response to alcohol / Prednisone ADME / ABC-type xenobiotic transporter activity / phospholipid translocation / cellular hyperosmotic salinity response / cellular response to alkaloid / maintenance of blood-brain barrier / cellular response to antibiotic / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / efflux transmembrane transporter activity / xenobiotic transmembrane transporter activity / cellular response to dexamethasone stimulus / response to cadmium ion / transmembrane transporter activity / transport across blood-brain barrier / lactation / response to progesterone / xenobiotic metabolic process / regulation of chloride transport / placenta development / stem cell proliferation / cellular response to estradiol stimulus / brush border membrane / female pregnancy / circadian rhythm / transmembrane transport / ABC-family protein mediated transport / G2/M transition of mitotic cell cycle / cellular response to tumor necrosis factor / cellular response to lipopolysaccharide / response to hypoxia / apical plasma membrane / response to xenobiotic stimulus / ubiquitin protein ligase binding / cell surface / ATP hydrolysis activity / extracellular exosome / ATP binding / membrane / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Type 1 protein exporter / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. ...Type 1 protein exporter / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
ATP-dependent translocase ABCB1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Mus musculus (ハツカネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å
データ登録者Nosol K / Locher KP
資金援助 スイス, 1件
OrganizationGrant number国
Swiss National Science Foundation310030_189111 スイス
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2020
タイトル: Cryo-EM structures reveal distinct mechanisms of inhibition of the human multidrug transporter ABCB1.
著者: Kamil Nosol / Ksenija Romane / Rossitza N Irobalieva / Amer Alam / Julia Kowal / Naoya Fujita / Kaspar P Locher /
要旨: ABCB1 detoxifies cells by exporting diverse xenobiotic compounds, thereby limiting drug disposition and contributing to multidrug resistance in cancer cells. Multiple small-molecule inhibitors and ...ABCB1 detoxifies cells by exporting diverse xenobiotic compounds, thereby limiting drug disposition and contributing to multidrug resistance in cancer cells. Multiple small-molecule inhibitors and inhibitory antibodies have been developed for therapeutic applications, but the structural basis of their activity is insufficiently understood. We determined cryo-EM structures of nanodisc-reconstituted, human ABCB1 in complex with the Fab fragment of the inhibitory, monoclonal antibody MRK16 and bound to a substrate (the antitumor drug vincristine) or to the potent inhibitors elacridar, tariquidar, or zosuquidar. We found that inhibitors bound in pairs, with one molecule lodged in the central drug-binding pocket and a second extending into a phenylalanine-rich cavity that we termed the "access tunnel." This finding explains how inhibitors can act as substrates at low concentration, but interfere with the early steps of the peristaltic extrusion mechanism at higher concentration. Our structural data will also help the development of more potent and selective ABCB1 inhibitors.
履歴
登録2020年8月25日-
ヘッダ(付随情報) 公開2020年10月21日-
マップ公開2020年10月21日-
更新2025年7月2日-
現状2025年7月2日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.008
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（円筒半径に従い着色）
  • 表面レベル: 0.008
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-7a69
  • 表面レベル: 0.008
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_11667.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_11667.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈vincristine-bound ABCB1-MRK16-Fab
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.84 Å/pix.
x 384 pix.
= 322.56 Å		0.84 Å/pix.
x 384 pix.
= 322.56 Å		0.84 Å/pix.
x 384 pix.
= 322.56 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.84 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.008 / ムービー #1: 0.008
最小 - 最大-0.03735797 - 0.06739737
平均 (標準偏差)0.0000005015152 (±0.0010730403)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 322.56 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z0.840.840.84
M x/y/z384384384
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z322.560322.560322.560
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ9482110
NX/NY/NZ11313776
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS384384384
D min/max/mean-0.0370.0670.000

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and ...

全体名称: Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and vincristine
要素
  • 複合体: Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and vincristine
    • タンパク質・ペプチド: Multidrug resistance protein 1
    • タンパク質・ペプチド: MRK16 Fab-fragment light chain
    • タンパク質・ペプチド: MRK16 Fab-fragment heavy chain
  • リガンド: vincristine
  • リガンド: CHOLESTEROL

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超分子 #1: Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and ...

超分子名称: Nanodisc reconstituted human ABCB1 in complex with MRK16 Fab and vincristine
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 240 KDa

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分子 #1: Multidrug resistance protein 1

分子名称: Multidrug resistance protein 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ABC-type xenobiotic transporter
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 141.628781 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MDLEGDRNGG AKKKNFFKLN NKSEKDKKEK KPTVSVFSMF RYSNWLDKLY MVVGTLAAII HGAGLPLMML VFGEMTDIFA NAGNLEDLM SNITNRSDIN DTGFFMNLEE DMTRYAYYYS GIGAGVLVAA YIQVSFWCLA AGRQIHKIRK QFFHAIMRQE I GWFDVHDV ...文字列:
MDLEGDRNGG AKKKNFFKLN NKSEKDKKEK KPTVSVFSMF RYSNWLDKLY MVVGTLAAII HGAGLPLMML VFGEMTDIFA NAGNLEDLM SNITNRSDIN DTGFFMNLEE DMTRYAYYYS GIGAGVLVAA YIQVSFWCLA AGRQIHKIRK QFFHAIMRQE I GWFDVHDV GELNTRLTDD VSKINEGIGD KIGMFFQSMA TFFTGFIVGF TRGWKLTLVI LAISPVLGLS AAVWAKILSS FT DKELLAY AKAGAVAEEV LAAIRTVIAF GGQKKELERY NKNLEEAKRI GIKKAITANI SIGAAFLLIY ASYALAFWYG TTL VLSGEY SIGQVLTVFF SVLIGAFSVG QASPSIEAFA NARGAAYEIF KIIDNKPSID SYSKSGHKPD NIKGNLEFRN VHFS YPSRK EVKILKGLNL KVQSGQTVAL VGNSGCGKST TVQLMQRLYD PTEGMVSVDG QDIRTINVRF LREIIGVVSQ EPVLF ATTI AENIRYGREN VTMDEIEKAV KEANAYDFIM KLPHKFDTLV GERGAQLSGG QKQRIAIARA LVRNPKILLL DEATSA LDT ESEAVVQVAL DKARKGRTTI VIAHRLSTVR NADVIAGFDD GVIVEKGNHD ELMKEKGIYF KLVTMQTAGN EVELENA AD ESKSEIDALE MSSNDSRSSL IRKRSTRRSV RGSQAQDRKL STKEALDESI PPVSFWRIMK LNLTEWPYFV VGVFCAII N GGLQPAFAII FSKIIGVFTR IDDPETKRQN SNLFSLLFLA LGIISFITFF LQGFTFGKAG EILTKRLRYM VFRSMLRQD VSWFDDPKNT TGALTTRLAN DAAQVKGAIG SRLAVITQNI ANLGTGIIIS FIYGWQLTLL LLAIVPIIAI AGVVEMKMLS GQALKDKKE LEGAGKIATE AIENFRTVVS LTQEQKFEHM YAQSLQVPYR NSLRKAHIFG ITFSFTQAMM YFSYAGCFRF G AYLVAHKL MSFEDVLLVF SAVVFGAMAV GQVSSFAPDY AKAKISAAHI IMIIEKTPLI DSYSTEGLMP NTLEGNVTFG EV VFNYPTR PDIPVLQGLS LEVKKGQTLA LVGSSGCGKS TVVQLLERFY DPLAGKVLLD GKEIKRLNVQ WLRAHLGIVS QEP ILFDCS IAENIAYGDN SRVVSQEEIV RAAKEANIHA FIESLPNKYS TKVGDKGTQL SGGQKQRIAI ARALVRQPHI LLLD EATSA LDTESEKVVQ EALDKAREGR TCIVIAHRLS TIQNADLIVV FQNGRVKEHG THQQLLAQKG IYFSMVSVQA GTKRQ

UniProtKB: ATP-dependent translocase ABCB1

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分子 #2: MRK16 Fab-fragment light chain

分子名称: MRK16 Fab-fragment light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 24.139758 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: DVLMTQTPVS LSVSLGDQAS ISCRSSQSIV HSTGNTYLEW YLQKPGQSPK LLIYKISNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLG VYYCFQASHA PRTFGGGTKL EIKRADAAPT VSIFPPSSEQ LTSGGASVVC FLNNFYPKDI NVKWKIDGSE R QNGVLNSW ...文字列:
DVLMTQTPVS LSVSLGDQAS ISCRSSQSIV HSTGNTYLEW YLQKPGQSPK LLIYKISNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDLG VYYCFQASHA PRTFGGGTKL EIKRADAAPT VSIFPPSSEQ LTSGGASVVC FLNNFYPKDI NVKWKIDGSE R QNGVLNSW TDQDSKDSTY SMSSTLTLTK DEYERHNSYT CEATHKTSTS PIVKSFNRNE C

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分子 #3: MRK16 Fab-fragment heavy chain

分子名称: MRK16 Fab-fragment heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 23.415236 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: EVILVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SYTMSWVRQT PEKRLEWVAT ISSGGGNTYY PDSVKGRFTI SRDNAKNNLY LQMSSLRSE DTALYYCARY YRYEAWFASW GQGTLVTVSA AKTTAPSVYP LAPVCGDTTG SSVTLGCLVK GYFPEPVTLT W NSGSLSSG ...文字列:
EVILVESGGG LVKPGGSLKL SCAASGFTFS SYTMSWVRQT PEKRLEWVAT ISSGGGNTYY PDSVKGRFTI SRDNAKNNLY LQMSSLRSE DTALYYCARY YRYEAWFASW GQGTLVTVSA AKTTAPSVYP LAPVCGDTTG SSVTLGCLVK GYFPEPVTLT W NSGSLSSG VHTFPAVLQS DLYTLSSSVT VTSSTWPSQS ITCNVAHPAS STKVDKKIEP

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分子 #4: vincristine

分子名称: vincristine / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: R1Q
分子量理論値: 824.958 Da
Chemical component information

ChemComp-R1Q:
vincristine / 薬剤, 化学療法薬*YM

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分子 #5: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 8 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.4 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 32.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 100.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 160170
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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