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万見
- PDB-7zl3: Signal peptide mimicry primes Sec61 for client-selective inhibition -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7zl3
タイトルSignal peptide mimicry primes Sec61 for client-selective inhibition
要素
  • Cyclic depsipeptide signal peptide mimic
  • Protein transport protein Sec61 subunit alphaProtein targeting
  • Protein transport protein Sec61 subunit betaProtein targeting
  • Protein transport protein Sec61 subunit gammaProtein targeting
キーワードMEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / Sec61 Translocon / cryoEM (低温電子顕微鏡法) / Protein biogenesis
機能・相同性
機能・相同性情報


protein transmembrane transporter activity / protein targeting / protein transport / endoplasmic reticulum membrane
類似検索 - 分子機能
Protein translocase SEC61 complex, gamma subunit / Protein translocase SecE domain superfamily / Translocon Sec61/SecY, plug domain / Plug domain of Sec61p / Protein secE/sec61-gamma signature. / Protein secY signature 1. / Protein secY signature 2. / SecE/Sec61-gamma subunits of protein translocation complex / Protein translocase complex, SecE/Sec61-gamma subunit / SecY/SEC61-alpha family ...Protein translocase SEC61 complex, gamma subunit / Protein translocase SecE domain superfamily / Translocon Sec61/SecY, plug domain / Plug domain of Sec61p / Protein secE/sec61-gamma signature. / Protein secY signature 1. / Protein secY signature 2. / SecE/Sec61-gamma subunits of protein translocation complex / Protein translocase complex, SecE/Sec61-gamma subunit / SecY/SEC61-alpha family / SecY domain superfamily / SecY conserved site / SecY
類似検索 - ドメイン・相同性
Translocon Sec61/SecY plug domain-containing protein / Protein transport protein Sec61 subunit gamma
類似検索 - 構成要素
生物種Ovis aries (ヒツジ)
synthetic construct (人工物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å
データ登録者Rehan, S. / Paavilainen O, V.
資金援助 フィンランド, 1件
組織認可番号国
Academy of Finland314672 フィンランド
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2023
タイトル: Signal peptide mimicry primes Sec61 for client-selective inhibition.
著者: Shahid Rehan / Dale Tranter / Phillip P Sharp / Gregory B Craven / Eric Lowe / Janet L Anderl / Tony Muchamuel / Vahid Abrishami / Suvi Kuivanen / Nicole A Wenzell / Andy Jennings / ...著者: Shahid Rehan / Dale Tranter / Phillip P Sharp / Gregory B Craven / Eric Lowe / Janet L Anderl / Tony Muchamuel / Vahid Abrishami / Suvi Kuivanen / Nicole A Wenzell / Andy Jennings / Chakrapani Kalyanaraman / Tomas Strandin / Matti Javanainen / Olli Vapalahti / Matthew P Jacobson / Dustin McMinn / Christopher J Kirk / Juha T Huiskonen / Jack Taunton / Ville O Paavilainen /
要旨: Preventing the biogenesis of disease-relevant proteins is an attractive therapeutic strategy, but attempts to target essential protein biogenesis factors have been hampered by excessive toxicity. ...Preventing the biogenesis of disease-relevant proteins is an attractive therapeutic strategy, but attempts to target essential protein biogenesis factors have been hampered by excessive toxicity. Here we describe KZR-8445, a cyclic depsipeptide that targets the Sec61 translocon and selectively disrupts secretory and membrane protein biogenesis in a signal peptide-dependent manner. KZR-8445 potently inhibits the secretion of pro-inflammatory cytokines in primary immune cells and is highly efficacious in a mouse model of rheumatoid arthritis. A cryogenic electron microscopy structure reveals that KZR-8445 occupies the fully opened Se61 lateral gate and blocks access to the lumenal plug domain. KZR-8445 binding stabilizes the lateral gate helices in a manner that traps select signal peptides in the Sec61 channel and prevents their movement into the lipid bilayer. Our results establish a framework for the structure-guided discovery of novel therapeutics that selectively modulate Sec61-mediated protein biogenesis.
履歴
登録2022年4月13日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02023年3月22日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年5月24日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title
改定 1.22023年9月6日Group: Data collection / Database references
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 2.02023年11月15日Group: Atomic model / Data collection ...Atomic model / Data collection / Derived calculations / Refinement description
カテゴリ: atom_site / chem_comp_atom ...atom_site / chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_3d_fitting_list / pdbx_validate_main_chain_plane / pdbx_validate_peptide_omega / pdbx_validate_rmsd_angle / pdbx_validate_rmsd_bond / struct_conn
Item: _atom_site.auth_atom_id / _atom_site.label_atom_id ..._atom_site.auth_atom_id / _atom_site.label_atom_id / _chem_comp_atom.atom_id / _chem_comp_bond.atom_id_1 / _chem_comp_bond.atom_id_2 / _em_3d_fitting_list.accession_code / _em_3d_fitting_list.initial_refinement_model_id / _em_3d_fitting_list.source_name / _em_3d_fitting_list.type / _struct_conn.ptnr1_label_atom_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Protein transport protein Sec61 subunit alpha
B: Protein transport protein Sec61 subunit gamma
C: Protein transport protein Sec61 subunit beta
E: Cyclic depsipeptide signal peptide mimic


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)63,3744
ポリマ－63,3744
非ポリマー00
水0
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Protein transport protein Sec61 subunit alpha / Protein targeting


分子量: 52034.062 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Ovis aries (ヒツジ) / 参照: UniProt: A0A6P3YN15
#2: タンパク質 Protein transport protein Sec61 subunit gamma / Protein targeting


分子量: 7752.325 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Ovis aries (ヒツジ) / 参照: UniProt: W5PP18
#3: タンパク質・ペプチド Protein transport protein Sec61 subunit beta / Protein targeting


分子量: 2486.056 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Ovis aries (ヒツジ)
#4: タンパク質・ペプチド Cyclic depsipeptide signal peptide mimic


分子量: 1101.966 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプEntity IDParent-ID由来
1Protein conducting Sec61 translocon complexCOMPLEX#1-#2, #40NATURAL
2Protein conducting Sec61 translocon complexCOMPLEX#1-#21NATURAL
3Signal peptide mimicCOMPLEX#41RECOMBINANT
分子量値: 3.4 MDa / 実験値: NO
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
22Ovis aries (ヒツジ)9940
33synthetic construct (人工物)32630
由来(組換発現)生物種: synthetic construct (人工物)
緩衝液pH: 7.4
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
150 mMHEPESHEPS1
2300 mMSodium chloride塩化ナトリウムNaCl塩化ナトリウム1
3200 mMPotassium acetateKoAc1
410 mMMagnesium acetateMgAc1
51 mMDithiothritolDDT1
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES / 詳細: Purified Ribosome-Sec61 complex
試料支持グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 400 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: LEICA EM GP / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 90 % / 凍結前の試料温度: 283 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: OTHER / 最大 デフォーカス（公称値）: 1200 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 600 nm
撮影電子線照射量: 47 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 実像数: 30294

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類NB
PHENIX1.19.2_4158:精密化
UCSF ChimeraX1.3/v9モデル構築
画像処理詳細: 30294 movies
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 1089031
3次元再構成解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 136000 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築PDB-ID: 3JC2

3jc2


Accession code: 3JC2 / Source name: PDB / タイプ: experimental model
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0043771
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.6525111
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d6.739509
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.042603
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.004625

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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