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- PDB-7kwe: Crystal structure of the catalytic domain of human PDE3A bound to... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7kwe
タイトルCrystal structure of the catalytic domain of human PDE3A bound to DNMDP
要素cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A
キーワードHYDROLASE (加水分解酵素)
機能・相同性
機能・相同性情報


cGMP-inhibited cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / estrogen binding / regulation of ribonuclease activity / positive regulation of oocyte development / regulation of meiotic nuclear division / cellular response to cGMP / oocyte maturation / positive regulation of vascular permeability / negative regulation of vascular permeability / negative regulation of cAMP-mediated signaling ...cGMP-inhibited cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / estrogen binding / regulation of ribonuclease activity / positive regulation of oocyte development / regulation of meiotic nuclear division / cellular response to cGMP / oocyte maturation / positive regulation of vascular permeability / negative regulation of vascular permeability / negative regulation of cAMP-mediated signaling / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase / nuclear estrogen receptor activity / 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase activity / cGMP-mediated signaling / cAMP-mediated signaling / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-AMP phosphodiesterase activity / cellular response to transforming growth factor beta stimulus / apoptotic signaling pathway / lipid metabolic process / G alpha (s) signalling events / response to xenobiotic stimulus / G protein-coupled receptor signaling pathway / negative regulation of apoptotic process / 生体膜 / metal ion binding / 細胞質基質
類似検索 - 分子機能
3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, conserved site / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain superfamily / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain signature. / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain profile. / Metal dependent phosphohydrolases with conserved 'HD' motif. / HD/PDEase domain
類似検索 - ドメイン・相同性
酢酸塩 / : / Chem-X5M / cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase 3A
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2 Å
データ登録者Horner, S.W. / Garvie, C.
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2021
タイトル: Structure of PDE3A-SLFN12 complex reveals requirements for activation of SLFN12 RNase.
著者: Colin W Garvie / Xiaoyun Wu / Malvina Papanastasiou / Sooncheol Lee / James Fuller / Gavin R Schnitzler / Steven W Horner / Andrew Baker / Terry Zhang / James P Mullahoo / Lindsay Westlake / ...著者: Colin W Garvie / Xiaoyun Wu / Malvina Papanastasiou / Sooncheol Lee / James Fuller / Gavin R Schnitzler / Steven W Horner / Andrew Baker / Terry Zhang / James P Mullahoo / Lindsay Westlake / Stephanie H Hoyt / Marcus Toetzl / Matthew J Ranaghan / Luc de Waal / Joseph McGaunn / Bethany Kaplan / Federica Piccioni / Xiaoping Yang / Martin Lange / Adrian Tersteegen / Donald Raymond / Timothy A Lewis / Steven A Carr / Andrew D Cherniack / Christopher T Lemke / Matthew Meyerson / Heidi Greulich /
要旨: DNMDP and related compounds, or velcrins, induce complex formation between the phosphodiesterase PDE3A and the SLFN12 protein, leading to a cytotoxic response in cancer cells that express elevated ...DNMDP and related compounds, or velcrins, induce complex formation between the phosphodiesterase PDE3A and the SLFN12 protein, leading to a cytotoxic response in cancer cells that express elevated levels of both proteins. The mechanisms by which velcrins induce complex formation, and how the PDE3A-SLFN12 complex causes cancer cell death, are not fully understood. Here, we show that PDE3A and SLFN12 form a heterotetramer stabilized by binding of DNMDP. Interactions between the C-terminal alpha helix of SLFN12 and residues near the active site of PDE3A are required for complex formation, and are further stabilized by interactions between SLFN12 and DNMDP. Moreover, we demonstrate that SLFN12 is an RNase, that PDE3A binding increases SLFN12 RNase activity, and that SLFN12 RNase activity is required for DNMDP response. This new mechanistic understanding will facilitate development of velcrin compounds into new cancer therapies.
履歴
登録2020年11月30日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02021年6月16日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12021年7月28日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year
改定 1.22023年10月18日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / struct_ncs_dom_lim
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_ncs_dom_lim.beg_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_asym_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_seq_id / _struct_ncs_dom_lim.end_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_asym_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A
D: cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A
C: cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A
B: cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)174,45120
ポリマ－172,6764
非ポリマー1,77516
水6,467359
1
A: cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A
B: cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A
ヘテロ分子


  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: equilibrium centrifugation, Analytical ultracentrifugation suggests a similar PDE3A construct (residues 640-1141) exist as a dimer with a Kd of 40 nM., cross-linking, Cross-linking with NHS ...根拠: equilibrium centrifugation, Analytical ultracentrifugation suggests a similar PDE3A construct (residues 640-1141) exist as a dimer with a Kd of 40 nM., cross-linking, Cross-linking with NHS and EDC, followed by denaturing SDS-PAGE, yield bands corresponding to 2 times the mass of the monomer.
  • 87.2 kDa, 2 ポリマー
  • Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)
分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)87,22610
ポリマ－86,3382
非ポリマー8878
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
D: cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A
C: cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)87,22610
ポリマ－86,3382
非ポリマー8878
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)82.210, 58.520, 157.540
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.660, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
11A
21B
12A
22C
13A
23D
14B
24C
15B
25D
16C
26D

NCSドメイン領域:

Component-ID: 0 / Refine code: 0

Dom-IDEns-IDBeg auth comp-IDBeg label comp-IDEnd auth comp-IDEnd label comp-IDAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11LYSLYSGLUGLUAA669 - 10932 - 378
21LYSLYSHISHISBD669 - 10782 - 363
12ILEILEGLUGLUAA671 - 10934 - 378
22ILEILEGLUGLUCC671 - 10934 - 378
13LYSLYSGLUGLUAA669 - 10932 - 378
23LYSLYSGLUGLUDB669 - 10932 - 378
14ILEILEHISHISBD671 - 10784 - 363
24ILEILEGLUGLUCC671 - 10934 - 378
15LYSLYSHISHISBD669 - 10782 - 363
25LYSLYSGLUGLUDB669 - 10932 - 378
16ILEILEGLUGLUCC671 - 10934 - 378
26ILEILEGLUGLUDB671 - 10934 - 378

NCSアンサンブル:
ID
1
2
3
4
5
6

-
要素

-
タンパク質 , 1種, 4分子 ADCB

#1: タンパク質
cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A / Cyclic GMP-inhibited phosphodiesterase A / CGI-PDE A


分子量: 43169.121 Da / 分子数: 4 / 断片: Catalytic domain / 由来タイプ: 組換発現
詳細: N-terminal glycine from cleavage with TEV protease. Residues 780 to 800 replaced with GGSGGS linker. Residues 1029 to 1067 replaced with GGSGGS linker.
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PDE3A / プラスミド: pET21 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)
参照: UniProt: Q14432, 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase

-
非ポリマー , 5種, 375分子

#2: 化合物
ChemComp-X5M / (4~{R})-3-[4-(diethylamino)-3-[oxidanyl(oxidanylidene)-$l^{4}-azanyl]phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1~{H}-pyridazin-6-one


分子量: 305.352 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C15H21N4O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物
ChemComp-MN / MANGANESE (II) ION


分子量: 54.938 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mn
#4: 化合物
ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#5: 化合物
ChemComp-ACT / ACETATE ION / 酢酸イオン / 酢酸塩


分子量: 59.044 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H3O2
#6: 水 ChemComp-HOH / water / 水


分子量: 18.015 Da / 分子数: 359 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

-
詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

-
実験情報

-
実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 2.2 Å3/Da / 溶媒含有率: 44.01 %
結晶化温度: 293.15 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 5.9 / 詳細: MES, PEG 3350, calcium acetate / PH範囲: 5.7 - 6.1

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ESRF / ビームライン: ID30B / 波長: 0.976251 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS3 S 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2018年6月1日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.976251 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2→47.7 Å / Num. obs: 187181 / % possible obs: 94.3 % / 冗長度: 1.8 % / CC1/2: 0.998 / Rrim(I) all: 0.057 / Net I/σ(I): 10.79
反射 シェル解像度: 2→2.11 Å / 冗長度: 1.7 % / Mean I/σ(I) obs: 1.47 / Num. unique obs: 29075 / CC1/2: 0.64 / Rrim(I) all: 0.747 / % possible all: 91.7

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0267精密化
PDB_EXTRACT3.25データ抽出
XDSデータ削減
XDSデータスケーリング
PHENIX位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 1SO2

1so2


解像度: 2→47.7 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.966 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.956 / SU B: 10.709 / SU ML: 0.144 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.194 / ESU R Free: 0.161 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS U VALUES : WITH TLS ADDED
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2192 5030 5 %RANDOM
Rwork0.1846 ---
obs0.1864 95542 99.22 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso max: 138.33 Å2 / Biso mean: 49.716 Å2 / Biso min: 23.67 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.5 Å20 Å20.34 Å2
2--0.53 Å20 Å2
3----1.03 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2→47.7 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数11926 0 0 359 12285
Biso mean---43.19 -
残基数----1480
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0130.01312248
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.01711380
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.7321.64216629
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg1.4261.58526183
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg6.49451459
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg34.45523.242657
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg15.089152014
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg13.9511554
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0930.21547
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.010.0213874
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.022878
Refine LS restraints NCS

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / タイプ: interatomic distance / Weight position: 0.05

Ens-IDDom-IDAuth asym-ID数Rms dev position (Å)
11A121040.09
12B121040.09
21A120800.09
22C120800.09
31A121050.09
32D121050.09
41B120840.1
42C120840.1
51B121470.1
52D121470.1
61C121070.09
62D121070.09
LS精密化 シェル解像度: 2.002→2.054 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.349 364 -
Rwork0.32 6913 -
all-7277 -
obs--98.05 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
12.76-0.51870.28242.2370.48543.854-0.2281-0.48720.05960.15170.0475-0.14280.10170.04890.18060.08040.0643-0.04260.1004-0.01760.046-23.153-8.86241.788
21.8403-0.24821.17722.07510.63223.7121-0.14250.18730.1111-0.1214-0.02880.1771-0.22350.00870.17140.0328-0.0142-0.03270.02470.01320.0356-19.144-15.7310.621
31.59630.3321-0.24272.3953-0.34493.10640.0238-0.30890.05140.2389-0.14040.1241-0.0398-0.14080.11660.11350.01-0.02850.0804-0.03250.0317-17.891-6.326-37.022
41.5115-0.2604-0.96952.2313-0.78395.7601-0.14520.2721-0.0961-0.2273-0.1351-0.17420.35480.09190.28030.13720.0177-0.01460.1205-0.03580.0614-21.6774.05-77.575
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1A669 - 1093
2X-RAY DIFFRACTION2B669 - 1093
3X-RAY DIFFRACTION3C671 - 1093
4X-RAY DIFFRACTION4D669 - 1093

+
万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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