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- PDB-6tpe: Fragment-based discovery of pyrazolopyridones as JAK1 inhibitors ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6tpe
タイトルFragment-based discovery of pyrazolopyridones as JAK1 inhibitors with excellent subtype selectivity
要素Tyrosine-protein kinase JAK1
キーワードTRANSFERASE (転移酵素) / JANUS KINASE (ヤヌスキナーゼ) / INHIBITOR (酵素阻害剤) / COMPLEX / PROTEROS BIOSTRUCTURES GMBH
機能・相同性
機能・相同性情報


protein localization to cell-cell junction / interleukin-11-mediated signaling pathway / CCR5 chemokine receptor binding / T-helper 17 cell lineage commitment / positive regulation of homotypic cell-cell adhesion / type III interferon-mediated signaling pathway / Interleukin-9 signaling / Interleukin-21 signaling / interleukin-9-mediated signaling pathway / interleukin-4-mediated signaling pathway ...protein localization to cell-cell junction / interleukin-11-mediated signaling pathway / CCR5 chemokine receptor binding / T-helper 17 cell lineage commitment / positive regulation of homotypic cell-cell adhesion / type III interferon-mediated signaling pathway / Interleukin-9 signaling / Interleukin-21 signaling / interleukin-9-mediated signaling pathway / interleukin-4-mediated signaling pathway / interleukin-2-mediated signaling pathway / interleukin-15-mediated signaling pathway / Interleukin-15 signaling / Interleukin-12 signaling / Interleukin-35 Signalling / Interleukin-27 signaling / IL-6-type cytokine receptor ligand interactions / Interleukin-2 signaling / growth hormone receptor binding / Other interleukin signaling / IFNG signaling activates MAPKs / Interleukin-20 family signaling / Interleukin-6 signaling / type I interferon-mediated signaling pathway / interleukin-6-mediated signaling pathway / positive regulation of sprouting angiogenesis / MAPK3 (ERK1) activation / Interleukin-10 signaling / MAPK1 (ERK2) activation / cell surface receptor signaling pathway via JAK-STAT / Regulation of IFNA/IFNB signaling / growth hormone receptor signaling pathway via JAK-STAT / Interleukin receptor SHC signaling / type II interferon-mediated signaling pathway / Regulation of IFNG signaling / Signaling by CSF3 (G-CSF) / extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane / Interleukin-7 signaling / non-specific protein-tyrosine kinase / non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity / Inactivation of CSF3 (G-CSF) signaling / cytoplasmic side of plasma membrane / ISG15 antiviral mechanism / cellular response to virus / cytokine-mediated signaling pathway / positive regulation of protein localization to nucleus / Interferon gamma signaling / Interferon alpha/beta signaling / RAF/MAP kinase cascade / protein phosphatase binding / protein tyrosine kinase activity / Interleukin-4 and Interleukin-13 signaling / Potential therapeutics for SARS / 細胞分化 / 細胞骨格 / エンドソーム / intracellular signal transduction / protein phosphorylation / response to antibiotic / focal adhesion / ubiquitin protein ligase binding / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / ATP binding / metal ion binding / 細胞核 / 細胞膜 / 細胞質基質 / 細胞質
類似検索 - 分子機能
Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak1 / Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak/Tyk2 / JAK, FERM F2 lobe domain / FERM F1 lobe ubiquitin-like domain / JAK1-3/TYK2, pleckstrin homology-like domain / Jak1 pleckstrin homology-like domain / FERM F2 acyl-CoA binding protein-like domain / FERM F1 ubiquitin-like domain / FERM central domain / FERM superfamily, second domain ...Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak1 / Tyrosine-protein kinase, non-receptor Jak/Tyk2 / JAK, FERM F2 lobe domain / FERM F1 lobe ubiquitin-like domain / JAK1-3/TYK2, pleckstrin homology-like domain / Jak1 pleckstrin homology-like domain / FERM F2 acyl-CoA binding protein-like domain / FERM F1 ubiquitin-like domain / FERM central domain / FERM superfamily, second domain / FERM domain / FERM domain profile. / Band 4.1 domain / Band 4.1 homologues / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2ドメイン / SH2 domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-NTW / Tyrosine-protein kinase JAK1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.87 Å
データ登録者Hansen, B.B. / Jepsen, T.H. / Larsen, M. / Sindet, R. / Vifian, T. / Burhardt, M.N. / Larsen, J. / Seitzberg, J.G. / Carnerup, M.A. / Jerre, A. ...Hansen, B.B. / Jepsen, T.H. / Larsen, M. / Sindet, R. / Vifian, T. / Burhardt, M.N. / Larsen, J. / Seitzberg, J.G. / Carnerup, M.A. / Jerre, A. / Molck, C. / Rai, S. / Nasipireddy, V.R. / Jestel, A. / Lammens, A. / Ritzen, A.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2020
タイトル: Fragment-Based Discovery of Pyrazolopyridones as JAK1 Inhibitors with Excellent Subtype Selectivity.
著者: Hansen, B.B. / Jepsen, T.H. / Larsen, M. / Sindet, R. / Vifian, T. / Burhardt, M.N. / Larsen, J. / Seitzberg, J.G. / Carnerup, M.A. / Jerre, A. / Molck, C. / Lovato, P. / Rai, S. / Nasipireddy, V.R. / Ritzen, A.
履歴
登録2019年12月13日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02020年6月10日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12020年7月22日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Tyrosine-protein kinase JAK1
B: Tyrosine-protein kinase JAK1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)67,7774
ポリマ－67,2372
非ポリマー5412
水0
1
A: Tyrosine-protein kinase JAK1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)33,8892
ポリマ－33,6181
非ポリマー2701
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Tyrosine-protein kinase JAK1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)33,8892
ポリマ－33,6181
非ポリマー2701
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)42.423, 169.558, 43.245
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.540, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
11A
21B

NCSドメイン領域:
Dom-IDComponent-IDEns-IDRefine codeAuth asym-IDAuth seq-ID
1010A864 - 1153
2010B864 - 1153

-
要素

#1: タンパク質 Tyrosine-protein kinase JAK1 / Janus kinase 1 / JAK-1


分子量: 33618.328 Da / 分子数: 2 / 断片: KINASE DOMAIN / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: JAK1, JAK1A, JAK1B
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P23458, non-specific protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-NTW / 2-[4-(3-methyl-6-oxidanylidene-1,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)cyclohexyl]ethanenitrile


分子量: 270.330 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C15H18N4O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

-
実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 2.38 Å3/Da / 溶媒含有率: 48.43 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法 / 詳細: NULL

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X10SA / 波長: 0.99981 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M-F / 検出器: PIXEL / 日付: 2017年2月9日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.99981 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.87→84.78 Å / Num. obs: 13162 / % possible obs: 96.4 % / 冗長度: 2.2 % / Biso Wilson estimate: 77.791 Å2 / CC1/2: 0.999 / Rmerge(I) obs: 0.046 / Rrim(I) all: 0.061 / Χ2: 0.976 / Net I/σ(I): 13.7 / Num. measured all: 28913
反射 シェル解像度: 2.89→3.14 Å / 冗長度: 2.2 % / Rmerge(I) obs: 0.437 / Mean I/σ(I) obs: 2.08 / Num. possible: 60 / Num. unique obs: 2874 / CC1/2: 0.724 / Rrim(I) all: 0.569 / % possible all: 96.5

-
位相決定

位相決定手法: 分子置換

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
XDSデータ削減
XSCALEデータスケーリング
REFMAC5.8.0049精密化
PDB_EXTRACT3.25データ抽出
REFMAC位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: NONE

解像度: 2.87→84.78 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.928 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.875 / SU B: 61.336 / SU ML: 0.514 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R Free: 0.509
詳細: U VALUES : WITH TLS ADDED HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2981 572 4.3 %RANDOM
Rwork0.2466 ---
obs0.2488 12870 96.48 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å
原子変位パラメータBiso max: 167.17 Å2 / Biso mean: 91.506 Å2 / Biso min: 43.12 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.09 Å20 Å2-3.72 Å2
2--1.9 Å20 Å2
3----1.92 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.87→84.78 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4606 0 36 0 4642
Biso mean--70.03 --
残基数----566
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0080.0194427
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0020.024084
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.1241.9886022
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.9439305
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.1865560
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg36.5623.864176
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg12.97915677
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg12.881523
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0550.2671
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0040.0215033
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.02998
Refine LS restraints NCS

Ens-ID: 1 / 数: 15312 / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / タイプ: interatomic distance / Rms dev position: 0.06 Å / Weight position: 0.05

Dom-IDAuth asym-ID
1A
2B
LS精密化 シェル解像度: 2.87→2.944 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.389 43 -
Rwork0.377 892 -
all-935 -
obs--95.12 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
15.0038-0.2646-0.46543.704-1.51228.76980.02750.7458-0.4326-0.45520.05640.56640.9553-0.2049-0.08380.3459-0.18790.15420.2841-0.17110.3992-2.88257.22-2.007
24.3506-0.30150.48984.5427-0.58472.87250.1972-0.2041-0.66111.06970.0033-0.21590.25310.1434-0.20040.653-0.18830.19720.1591-0.13240.446213.05150.21516.352
34.0074-0.77950.39981.24322.11948.41360.03690.62320.6302-0.5861-0.0048-0.5645-0.89830.2738-0.0320.516-0.25750.11290.31890.23510.607724.2543.35-2.194
44.2186-0.6483-0.28645.20770.39622.6398-0.0213-0.21620.70171.06360.05450.0412-0.2622-0.0104-0.03320.4875-0.1725-0.09760.16040.08510.39768.2949.81516.243
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1B867 - 959
2X-RAY DIFFRACTION2B961 - 2000
3X-RAY DIFFRACTION3A867 - 959
4X-RAY DIFFRACTION4A961 - 2000

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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