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- PDB-6g92: Fragment-based discovery of a highly potent, orally bioavailable ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6g92
タイトルFragment-based discovery of a highly potent, orally bioavailable inhibitor which modulates the phosphorylation and catalytic activity of ERK1/2
要素Mitogen-activated protein kinase 1
キーワードSIGNALING PROTEIN / Erk2 Kinase inhibitor
機能・相同性
機能・相同性情報


phospho-PLA2 pathway / Signaling by MAPK mutants / Suppression of apoptosis / RAF-independent MAPK1/3 activation / Signaling by Activin / Gastrin-CREB signalling pathway via PKC and MAPK / cardiac neural crest cell development involved in heart development / caveolin-mediated endocytosis / cytosine metabolic process / ERKs are inactivated ...phospho-PLA2 pathway / Signaling by MAPK mutants / Suppression of apoptosis / RAF-independent MAPK1/3 activation / Signaling by Activin / Gastrin-CREB signalling pathway via PKC and MAPK / cardiac neural crest cell development involved in heart development / caveolin-mediated endocytosis / cytosine metabolic process / ERKs are inactivated / response to epidermal growth factor / Signaling by MAP2K mutants / Signaling by NODAL / RSK activation / Golgi Cisternae Pericentriolar Stack Reorganization / regulation of cellular pH / positive regulation of macrophage proliferation / outer ear morphogenesis / Regulation of the apoptosome activity / regulation of Golgi inheritance / ERBB signaling pathway / labyrinthine layer blood vessel development / mammary gland epithelial cell proliferation / trachea formation / Negative feedback regulation of MAPK pathway / regulation of cytoskeleton organization / regulation of early endosome to late endosome transport / regulation of stress-activated MAPK cascade / IFNG signaling activates MAPKs / Frs2-mediated activation / positive regulation of macrophage chemotaxis / lung morphogenesis / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / response to exogenous dsRNA / face development / Activation of the AP-1 family of transcription factors / androgen receptor signaling pathway / ERK/MAPK targets / Recycling pathway of L1 / RUNX2 regulates osteoblast differentiation / 仮足 / progesterone receptor signaling pathway / positive regulation of telomere capping / MAPK1 (ERK2) activation / negative regulation of cell differentiation / Bergmann glial cell differentiation / thyroid gland development / Advanced glycosylation endproduct receptor signaling / steroid hormone mediated signaling pathway / RHO GTPases Activate NADPH Oxidases / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / Regulation of HSF1-mediated heat shock response / regulation of ossification / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / MAP kinase activity / phosphatase binding / 分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ / Signal attenuation / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / Nuclear events stimulated by ALK signaling in cancer / stress-activated MAPK cascade / Schwann cell development / Growth hormone receptor signaling / lipopolysaccharide-mediated signaling pathway / positive regulation of telomerase activity / ERK1 and ERK2 cascade / cellular response to cadmium ion / cellular response to amino acid starvation / positive regulation of telomere maintenance via telomerase / 髄鞘 / NPAS4 regulates expression of target genes / NCAM signaling for neurite out-growth / phosphotyrosine residue binding / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity / ESR-mediated signaling / insulin-like growth factor receptor signaling pathway / thymus development / response to nicotine / positive regulation of peptidyl-threonine phosphorylation / Regulation of PTEN gene transcription / Signal transduction by L1 / long-term synaptic potentiation / カベオラ / Negative regulation of FGFR3 signaling / Downregulation of SMAD2/3:SMAD4 transcriptional activity / FCERI mediated MAPK activation / Negative regulation of FGFR2 signaling / Negative regulation of FGFR4 signaling / FCGR3A-mediated phagocytosis / Negative regulation of FGFR1 signaling / SMAD2/SMAD3:SMAD4 heterotrimer regulates transcription / B cell receptor signaling pathway / Spry regulation of FGF signaling / peptidyl-threonine phosphorylation / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / regulation of protein stability / MAP2K and MAPK activation / Oncogene Induced Senescence / 紡錘体 / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation
類似検索 - 分子機能
Mitogen-activated protein (MAP) kinase, ERK1/2 / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain ...Mitogen-activated protein (MAP) kinase, ERK1/2 / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-ERZ / Mitogen-activated protein kinase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / フーリエ合成 / 解像度: 1.99 Å
データ登録者O'Reilly, M.
引用ジャーナル: J. Med. Chem. / 年: 2018
タイトル: Fragment-Based Discovery of a Potent, Orally Bioavailable Inhibitor That Modulates the Phosphorylation and Catalytic Activity of ERK1/2.
著者: Heightman, T.D. / Berdini, V. / Braithwaite, H. / Buck, I.M. / Cassidy, M. / Castro, J. / Courtin, A. / Day, J.E.H. / East, C. / Fazal, L. / Graham, B. / Griffiths-Jones, C.M. / Lyons, J.F. / ...著者: Heightman, T.D. / Berdini, V. / Braithwaite, H. / Buck, I.M. / Cassidy, M. / Castro, J. / Courtin, A. / Day, J.E.H. / East, C. / Fazal, L. / Graham, B. / Griffiths-Jones, C.M. / Lyons, J.F. / Martins, V. / Muench, S. / Munck, J.M. / Norton, D. / O'Reilly, M. / Palmer, N. / Pathuri, P. / Reader, M. / Rees, D.C. / Rich, S.J. / Richardson, C. / Saini, H. / Thompson, N.T. / Wallis, N.G. / Walton, H. / Wilsher, N.E. / Woolford, A.J. / Cooke, M. / Cousin, D. / Onions, S. / Shannon, J. / Watts, J. / Murray, C.W.
履歴
登録2018年4月10日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02018年5月30日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12018年6月13日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / Item: _citation.title
改定 1.22018年6月27日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mitogen-activated protein kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)43,0435
ポリマ－42,5521
非ポリマー4914
水9,404522
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: mass spectrometry
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area440 Å2
ΔGint-27 kcal/mol
Surface area16820 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)48.794, 71.011, 60.178
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 108.98, 90.00
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

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要素

#1: タンパク質 Mitogen-activated protein kinase 1 / MAPK 1 / ERT1 / Extracellular signal-regulated kinase 2 / ERK-2 / MAP kinase isoform p42 / p42-MAPK ...MAPK 1 / ERT1 / Extracellular signal-regulated kinase 2 / ERK-2 / MAP kinase isoform p42 / p42-MAPK / Mitogen-activated protein kinase 2 / MAPK 2


分子量: 42551.922 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MAPK1, ERK2, PRKM1, PRKM2 / 発現宿主: Escherichia coli BL21 (大腸菌)
参照: UniProt: P28482, 分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ
#2: 化合物 ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン / 硫酸塩


分子量: 96.063 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#3: 化合物 ChemComp-ERZ / ~{N}-(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)-5-methyl-pyrimidin-2-amine


分子量: 203.244 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H13N5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 水 ChemComp-HOH / water / 水


分子量: 18.015 Da / 分子数: 522 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.32 Å3/Da / 溶媒含有率: 46.91 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 7.2
詳細: 0.2M (NH4)2SO4, 0.1M HEPES/NaOHpH=7.2, 34.0%w/v MPEG 2000, 0.02M Mercaptoethanol

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: 回転陽極 / タイプ: RIGAKU FR-E SUPERBRIGHT / 波長: 1.54178 Å
検出器タイプ: RIGAKU SATURN 944 / 検出器: CCD / 日付: 2014年11月13日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.54178 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.99→46.14 Å / Num. obs: 26685 / % possible obs: 99.4 % / 冗長度: 3.3 % / Biso Wilson estimate: 23.59 Å2 / Rrim(I) all: 0.153 / Net I/σ(I): 5.8
反射 シェル解像度: 1.99→2.03 Å / Rmerge(I) obs: 0.85 / Num. unique obs: 561 / % possible all: 95.5

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.7精密化
XDSデータ削減
Aimlessデータスケーリング
BUSTER位相決定
精密化構造決定の手法: フーリエ合成 / 解像度: 1.99→30.12 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.947 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.916 / SU R Cruickshank DPI: 0.434 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.192 / SU Rfree Blow DPI: 0.17 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.16
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.227 1394 5.25 %RANDOM
Rwork0.164 ---
obs0.167 26572 99.4 %-
原子変位パラメータBiso mean: 33.173 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-2.3555 Å20 Å22.247 Å2
2---3.2758 Å20 Å2
3---0.9203 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.2 Å
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 1.99→30.12 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2788 0 40 522 3350
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.0125719HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg1.0810348HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d1258SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes74HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes842HARMONIC16
X-RAY DIFFRACTIONt_it5713HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion5.94
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion16.12
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion371SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact6659SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 1.99→2.07 Å / Total num. of bins used: 13
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2797 151 5.18 %
Rwork0.2106 2765 -
all0.214 2916 -
obs--96.29 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: -0.7498 Å / Origin y: 3.6625 Å / Origin z: 38.0872 Å
111213212223313233
T-0.0518 Å20.01 Å2-0.0002 Å2--0.053 Å2-0.033 Å2---0.0498 Å2
L1.1309 °2-0.2748 °20.3998 °2-0.4494 °2-0.1645 °2--0.8341 °2
S-0.0827 Å °-0.1524 Å °0.1196 Å °0.0924 Å °0.0505 Å °-0.0371 Å °-0.0555 Å °-0.0651 Å °0.0322 Å °
精密化 TLSグループSelection details: { A|8 - A|365 }

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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