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万見
- EMDB-40914: Cryo-EM structure of cinacalcet-bound active-state human calcium-... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-40914
タイトルCryo-EM structure of cinacalcet-bound active-state human calcium-sensing receptor CaSR in lipid nanodiscs
マップデータ
試料
  • 複合体: Cinacalcet-bound active-state human calcium-sensing receptor CaSR dimer in lipid nanodiscs
    • タンパク質・ペプチド: Extracellular calcium-sensing receptor
    • タンパク質・ペプチド: Extracellular calcium-sensing receptor
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: TRYPTOPHANトリプトファン
  • リガンド: CALCIUM IONカルシウム
  • リガンド: PHOSPHATE IONリン酸塩
  • リガンド: N-[(1R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-amine
  • リガンド: SPERMINEスペルミン
キーワードFamily C GPCR / Calcium-sensing Receptor (CaSR) / Lipid Nanodiscs / Positive Allosteric Modulator (アロステリック調節因子) / Membrane Protein (膜タンパク質) / SIGNALING PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


bile acid secretion / chemosensory behavior / cellular response to peptide / response to fibroblast growth factor / cellular response to vitamin D / phosphatidylinositol phospholipase C activity / Class C/3 (Metabotropic glutamate/pheromone receptors) / calcium ion import / positive regulation of positive chemotaxis / fat pad development ...bile acid secretion / chemosensory behavior / cellular response to peptide / response to fibroblast growth factor / cellular response to vitamin D / phosphatidylinositol phospholipase C activity / Class C/3 (Metabotropic glutamate/pheromone receptors) / calcium ion import / positive regulation of positive chemotaxis / fat pad development / amino acid binding / cellular response to hepatocyte growth factor stimulus / branching morphogenesis of an epithelial tube / positive regulation of calcium ion import / regulation of calcium ion transport / cellular response to low-density lipoprotein particle stimulus / detection of calcium ion / anatomical structure morphogenesis / axon terminus / JNK cascade / positive regulation of vasoconstriction / chloride transmembrane transport / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / 骨化 / response to ischemia / G protein-coupled receptor activity / cellular response to glucose stimulus / positive regulation of insulin secretion / intracellular calcium ion homeostasis / vasodilation / integrin binding / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (i) signalling events / cellular response to hypoxia / G alpha (q) signalling events / basolateral plasma membrane / transmembrane transporter binding / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / apical plasma membrane / G protein-coupled receptor signaling pathway / neuronal cell body / calcium ion binding / positive regulation of cell population proliferation / positive regulation of gene expression / protein kinase binding / 細胞膜 / protein homodimerization activity / identical protein binding / 細胞膜
類似検索 - 分子機能
GPCR, family 3, extracellular calcium-sensing receptor-related / G-protein coupled receptors family 3 signature 1. / G-protein coupled receptors family 3 signature 2. / GPCR, family 3, nine cysteines domain / GPCR, family 3, nine cysteines domain superfamily / Nine Cysteines Domain of family 3 GPCR / GPCR, family 3, conserved site / G-protein coupled receptors family 3 signature 3. / GPCR, family 3 / GPCR family 3, C-terminal ...GPCR, family 3, extracellular calcium-sensing receptor-related / G-protein coupled receptors family 3 signature 1. / G-protein coupled receptors family 3 signature 2. / GPCR, family 3, nine cysteines domain / GPCR, family 3, nine cysteines domain superfamily / Nine Cysteines Domain of family 3 GPCR / GPCR, family 3, conserved site / G-protein coupled receptors family 3 signature 3. / GPCR, family 3 / GPCR family 3, C-terminal / 7 transmembrane sweet-taste receptor of 3 GCPR / G-protein coupled receptors family 3 profile. / Receptor, ligand binding region / Receptor family ligand binding region / Periplasmic binding protein-like I
類似検索 - ドメイン・相同性
Extracellular calcium-sensing receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.8 Å
データ登録者He F / Wu C / Gao Y / Skiniotis G
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIH/NIDDK)5R01DK132902-02 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2024
タイトル: Allosteric modulation and G-protein selectivity of the Ca-sensing receptor.
著者: Feng He / Cheng-Guo Wu / Yang Gao / Sabrina N Rahman / Magda Zaoralová / Makaía M Papasergi-Scott / Ting-Jia Gu / Michael J Robertson / Alpay B Seven / Lingjun Li / Jesper M Mathiesen / Georgios Skiniotis /
要旨: The calcium-sensing receptor (CaSR) is a family C G-protein-coupled receptor (GPCR) that has a central role in regulating systemic calcium homeostasis. Here we use cryo-electron microscopy and ...The calcium-sensing receptor (CaSR) is a family C G-protein-coupled receptor (GPCR) that has a central role in regulating systemic calcium homeostasis. Here we use cryo-electron microscopy and functional assays to investigate the activation of human CaSR embedded in lipid nanodiscs and its coupling to functional G versus G proteins in the presence and absence of the calcimimetic drug cinacalcet. High-resolution structures show that both G and G drive additional conformational changes in the activated CaSR dimer to stabilize a more extensive asymmetric interface of the seven-transmembrane domain (7TM) that involves key protein-lipid interactions. Selective G and G coupling by the receptor is achieved through substantial rearrangements of intracellular loop 2 and the C terminus, which contribute differentially towards the binding of the two G-protein subtypes, resulting in distinct CaSR-G-protein interfaces. The structures also reveal that natural polyamines target multiple sites on CaSR to enhance receptor activation by zipping negatively charged regions between two protomers. Furthermore, we find that the amino acid L-tryptophan, a well-known ligand of CaSR extracellular domains, occupies the 7TM bundle of the G-protein-coupled protomer at the same location as cinacalcet and other allosteric modulators. Together, these results provide a framework for G-protein activation and selectivity by CaSR, as well as its allosteric modulation by endogenous and exogenous ligands.
履歴
登録2023年5月29日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年2月7日-
マップ公開2024年2月7日-
更新2024年3月13日-
現状2024年3月13日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_40914.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_40914.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 421.9 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.8677 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.3
最小 - 最大-0.79950505 - 2.8957891
平均 (標準偏差)0.012926919 (±0.038791623)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ480480480
Spacing480480480
セルA=B=C: 416.496 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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追加マップ: Local unsharpened refinement map of CaSR VFT and CRD domains

ファイルemd_40914_additional_1.map
注釈Local unsharpened refinement map of CaSR VFT and CRD domains
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Local unsharpened refinement map of CaSR CRD and 7TM domains

ファイルemd_40914_additional_2.map
注釈Local unsharpened refinement map of CaSR CRD and 7TM domains
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Cinacalcet-bound active-state human calcium-sensing receptor CaSR...

全体名称: Cinacalcet-bound active-state human calcium-sensing receptor CaSR dimer in lipid nanodiscs
要素
  • 複合体: Cinacalcet-bound active-state human calcium-sensing receptor CaSR dimer in lipid nanodiscs
    • タンパク質・ペプチド: Extracellular calcium-sensing receptor
    • タンパク質・ペプチド: Extracellular calcium-sensing receptor
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: TRYPTOPHANトリプトファン
  • リガンド: CALCIUM IONカルシウム
  • リガンド: PHOSPHATE IONリン酸塩
  • リガンド: N-[(1R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-amine
  • リガンド: SPERMINEスペルミン

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超分子 #1: Cinacalcet-bound active-state human calcium-sensing receptor CaSR...

超分子名称: Cinacalcet-bound active-state human calcium-sensing receptor CaSR dimer in lipid nanodiscs
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Extracellular calcium-sensing receptor

分子名称: Extracellular calcium-sensing receptor / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 123.820969 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: DYKDDDDKAA AYGPDQRAQK KGDIILGGLF PIHFGVAAKD QDLKSRPESV ECIRYNFRGF RWLQAMIFAI EEINSSPALL PNLTLGYRI FDTCNTVSKA LEATLSFVAQ NKIDSLNLDE FCNCSEHIPS TIAVVGATGS GVSTAVANLL GLFYIPQVSY A SSSRLLSN ...文字列:
DYKDDDDKAA AYGPDQRAQK KGDIILGGLF PIHFGVAAKD QDLKSRPESV ECIRYNFRGF RWLQAMIFAI EEINSSPALL PNLTLGYRI FDTCNTVSKA LEATLSFVAQ NKIDSLNLDE FCNCSEHIPS TIAVVGATGS GVSTAVANLL GLFYIPQVSY A SSSRLLSN KNQFKSFLRT IPNDEHQATA MADIIEYFRW NWVGTIAADD DYGRPGIEKF REEAEERDIC IDFSELISQY SD EEEIQHV VEVIQNSTAK VIVVFSSGPD LEPLIKEIVR RNITGKIWLA SEAWASSSLI AMPQYFHVVG GTIGFALKAG QIP GFREFL KKVHPRKSVH NGFAKEFWEE TFNCHLQEGA KGPLPVDTFL RGHEESGDRF SNSSTAFRPL CTGDENISSV ETPY IDYTH LRISYNVYLA VYSIAHALQD IYTCLPGRGL FTNGSCADIK KVEAWQVLKH LRHLNFTNNM GEQVTFDECG DLVGN YSII NWHLSPEDGS IVFKEVGYYN VYAKKGERLF INEEKILWSG FSREVPFSNC SRDCLAGTRK GIIEGEPTCC FECVEC PDG EYSDETDASA CNKCPDDFWS NENHTSCIAK EIEFLSWTEP FGIALTLFAV LGIFLTAFVL GVFIKFRNTP IVKATNR EL SYLLLFSLLC CFSSSLFFIG EPQDWTCRLR QPAFGISFVL CISCILVKTN RVLLVFEAKI PTSFHRKWWG LNLQFLLV F LCTFMQIVIC VIWLYTAPPS SYRNQELEDE IIFITCHEGS LMALGFLIGY TCLLAAICFF FAFKSRKLPE NFNEAKFIT FSMLIFFIVW ISFIPAYAST YGKFVSAVEV IAILAASFGL LACIFFNKIY IILFKPSRNT IEEVRCSTAA HAFKVAARAT LRRSNVTST SVTSVNQAST SRLEGLQSEN HRLRMKITEL DKDLEEVTMQ LQDTPEKKTN SGGSVFTLED FVGDWEQTAA Y NLDQVLEQ GGVSSLLQNL AVSVTPIQRI VRSGENALKI DIHVIIPYEG LSADQMAQIE EVFKVVYPVD DHHFKVILPY GT LVIDGVT PNMLNYFGRP YEGIAVFDGK KITVTGTLWN GNKIIDERLI TPDGSMLFRV TINS

UniProtKB: Extracellular calcium-sensing receptor

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分子 #2: Extracellular calcium-sensing receptor

分子名称: Extracellular calcium-sensing receptor / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 108.023055 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: WSHPQFEKGG GSGGGSGGSA WSHPQFEKGS AAAYGPDQRA QKKGDIILGG LFPIHFGVAA KDQDLKSRPE SVECIRYNFR GFRWLQAMI FAIEEINSSP ALLPNLTLGY RIFDTCNTVS KALEATLSFV AQNKIDSLNL DEFCNCSEHI PSTIAVVGAT G SGVSTAVA ...文字列:
WSHPQFEKGG GSGGGSGGSA WSHPQFEKGS AAAYGPDQRA QKKGDIILGG LFPIHFGVAA KDQDLKSRPE SVECIRYNFR GFRWLQAMI FAIEEINSSP ALLPNLTLGY RIFDTCNTVS KALEATLSFV AQNKIDSLNL DEFCNCSEHI PSTIAVVGAT G SGVSTAVA NLLGLFYIPQ VSYASSSRLL SNKNQFKSFL RTIPNDEHQA TAMADIIEYF RWNWVGTIAA DDDYGRPGIE KF REEAEER DICIDFSELI SQYSDEEEIQ HVVEVIQNST AKVIVVFSSG PDLEPLIKEI VRRNITGKIW LASEAWASSS LIA MPQYFH VVGGTIGFAL KAGQIPGFRE FLKKVHPRKS VHNGFAKEFW EETFNCHLQE GAKGPLPVDT FLRGHEESGD RFSN SSTAF RPLCTGDENI SSVETPYIDY THLRISYNVY LAVYSIAHAL QDIYTCLPGR GLFTNGSCAD IKKVEAWQVL KHLRH LNFT NNMGEQVTFD ECGDLVGNYS IINWHLSPED GSIVFKEVGY YNVYAKKGER LFINEEKILW SGFSREVPFS NCSRDC LAG TRKGIIEGEP TCCFECVECP DGEYSDETDA SACNKCPDDF WSNENHTSCI AKEIEFLSWT EPFGIALTLF AVLGIFL TA FVLGVFIKFR NTPIVKATNR ELSYLLLFSL LCCFSSSLFF IGEPQDWTCR LRQPAFGISF VLCISCILVK TNRVLLVF E AKIPTSFHRK WWGLNLQFLL VFLCTFMQIV ICVIWLYTAP PSSYRNQELE DEIIFITCHE GSLMALGFLI GYTCLLAAI CFFFAFKSRK LPENFNEAKF ITFSMLIFFI VWISFIPAYA STYGKFVSAV EVIAILAASF GLLACIFFNK IYIILFKPSR NTIEEVRCS TAAHAFKVAA RATLRRSNVT GSSTNNNEEE KSRLLEKENR ELEKIIAEKE ERVSELRHQL QSRQQLKKTN

UniProtKB: Extracellular calcium-sensing receptor

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分子 #4: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 5 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン

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分子 #5: TRYPTOPHAN

分子名称: TRYPTOPHAN / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 2 / 式: TRP
分子量理論値: 204.225 Da
Chemical component information

ChemComp-TRP:
TRYPTOPHAN / トリプトファン / トリプトファン

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分子 #6: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 4 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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分子 #7: PHOSPHATE ION

分子名称: PHOSPHATE ION / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 2 / 式: PO4
分子量理論値: 94.971 Da
Chemical component information

ChemComp-PO4:
PHOSPHATE ION / ホスファ-ト / リン酸塩

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分子 #8: N-[(1R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pr...

分子名称: N-[(1R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-amine
タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 2 / 式: YP4
分子量理論値: 357.412 Da
Chemical component information

ChemComp-YP4:
N-[(1R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-amine / シナカルセト / 薬剤*YM / シナカルセト

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分子 #9: SPERMINE

分子名称: SPERMINE / タイプ: ligand / ID: 9 / コピー数: 1 / 式: SPM
分子量理論値: 202.34 Da
Chemical component information

ChemComp-SPM:
SPERMINE / スペルミン / スペルミン

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度7.00 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 50.0 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

7m3f

初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 234170

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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