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- PDB-9q50: AK01 integrase inhibitor bound to Wild-type HIV-1 intasome -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9q50
タイトルAK01 integrase inhibitor bound to Wild-type HIV-1 intasome
要素
  • DNA (5'-D(*AP*CP*TP*GP*CP*TP*AP*GP*AP*GP*AP*TP*TP*TP*TP*C)-3')
  • DNA (5'-D(P*GP*AP*AP*AP*AP*TP*CP*TP*CP*TP*AP*GP*CP*A)-3')
  • Integrase
キーワードVIRAL PROTEIN/INHIBITOR/DNA / viral protein / protein complex / integrase inhibitor / VIRAL PROTEIN-INHIBITOR-DNA complex
機能・相同性
機能・相同性情報


HIV-1 retropepsin / symbiont-mediated activation of host apoptosis / retroviral ribonuclease H / exoribonuclease H / exoribonuclease H activity / DNA integration / viral genome integration into host DNA / establishment of integrated proviral latency / RNA-directed DNA polymerase / RNA stem-loop binding ...HIV-1 retropepsin / symbiont-mediated activation of host apoptosis / retroviral ribonuclease H / exoribonuclease H / exoribonuclease H activity / DNA integration / viral genome integration into host DNA / establishment of integrated proviral latency / RNA-directed DNA polymerase / RNA stem-loop binding / viral penetration into host nucleus / host multivesicular body / RNA-directed DNA polymerase activity / RNA-DNA hybrid ribonuclease activity / 転移酵素; リンを含む基を移すもの; 核酸を移すもの / host cell / viral nucleocapsid / DNA recombination / DNA-directed DNA polymerase / aspartic-type endopeptidase activity / 加水分解酵素; エステル加水分解酵素 / DNA-directed DNA polymerase activity / symbiont-mediated suppression of host gene expression / viral translational frameshifting / symbiont entry into host cell / lipid binding / host cell plasma membrane / host cell nucleus / virion membrane / structural molecule activity / proteolysis / DNA binding / zinc ion binding
類似検索 - 分子機能
Reverse transcriptase connection / Reverse transcriptase connection domain / Reverse transcriptase thumb / Reverse transcriptase thumb domain / Integrase Zinc binding domain / Zinc finger integrase-type profile. / Integrase DNA binding domain / Integrase, C-terminal domain superfamily, retroviral / Integrase, N-terminal zinc-binding domain / Integrase-like, N-terminal ...Reverse transcriptase connection / Reverse transcriptase connection domain / Reverse transcriptase thumb / Reverse transcriptase thumb domain / Integrase Zinc binding domain / Zinc finger integrase-type profile. / Integrase DNA binding domain / Integrase, C-terminal domain superfamily, retroviral / Integrase, N-terminal zinc-binding domain / Integrase-like, N-terminal / Integrase, C-terminal, retroviral / Integrase DNA binding domain profile. / Immunodeficiency lentiviral matrix, N-terminal / gag gene protein p17 (matrix protein) / RNase H / Integrase core domain / Integrase, catalytic core / Integrase catalytic domain profile. / Retropepsin-like catalytic domain / Matrix protein, lentiviral and alpha-retroviral, N-terminal / RNase H type-1 domain profile. / Ribonuclease H domain / Retroviral nucleocapsid Gag protein p24, C-terminal domain / Gag protein p24 C-terminal domain / Retropepsins / Retroviral aspartyl protease / Aspartyl protease, retroviral-type family profile. / Peptidase A2A, retrovirus, catalytic / Reverse transcriptase (RNA-dependent DNA polymerase) / Retrovirus capsid, C-terminal / Reverse transcriptase domain / Reverse transcriptase (RT) catalytic domain profile. / Retroviral matrix protein / Retrovirus capsid, N-terminal / zinc finger / Zinc knuckle / Zinc finger, CCHC-type superfamily / Zinc finger, CCHC-type / Zinc finger CCHC-type profile. / Aspartic peptidase, active site / Eukaryotic and viral aspartyl proteases active site. / Aspartic peptidase domain superfamily / Ribonuclease H superfamily / Ribonuclease H-like superfamily / Reverse transcriptase/Diguanylate cyclase domain / DNA/RNA polymerase superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / DNA / DNA (> 10) / Gag-Pol polyprotein
類似検索 - 構成要素
生物種HIV-1 06TG.HT008 (ヒト免疫不全ウイルス)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.33 Å
データ登録者Jing, T. / Li, M. / Lyumkis, D.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)Z01-BC 006150 and Z01-BC 006198 米国
引用ジャーナル: NAR Mol Med / 年: 2025
タイトル: Pi-pi stacking interactions with viral DNA contribute to the potency of naphthyridine-based HIV-1 integrase inhibitors.
著者: Xue Zhi Zhao / Min Li / Steven J Smith / Arvin Karbasi / Indrani Choudhuri / Tao Jing / Dmitry Lyumkis / Robert Craigie / Terrence R Burke /
要旨: Drug resistance remains a significant obstacle to identifying effective treatments for HIV-1 infection. Integrase strand transfer inhibitors (INSTIs) are frontline treatments used in combination ...Drug resistance remains a significant obstacle to identifying effective treatments for HIV-1 infection. Integrase strand transfer inhibitors (INSTIs) are frontline treatments used in combination antiretroviral therapy, but their efficacy can be compromised by emergence of resistance-associated mutations. The development of compounds that will retain efficacy against drug-resistant variants is of significant interest. Herein, we report the synthesis of naphthyridine-based INSTIs with a combination of 4-amino and 5-hydroxymethyl groups. Comparison of the resistance mutant profiles of the new compounds with FDA-approved second-generation INSTIs showed that the lead compounds are comparable to or surpass the efficacy of clinically used drugs against some of the most prevalent drug-resistant mutations that emerge in patient-derived viral isolates. High-resolution cryogenic electron microscopy (cryo-EM) structures of HIV-1 intasomes with two of the best naphthyridine-based INSTIs bound highlight how these inhibitors make enhanced interactions with viral DNA, particularly through optimized DNA stacking. Molecular dynamics simulations together with quantum mechanical and molecular mechanical calculations indicate that the interplay between intramolecular bonding, stacking geometry, resonance effects, and charge distribution governs drug binding within the active site of the intasome. The data mechanistically explain how key interactions contribute to improved antiviral potency against drug-resistant mutants and highlight a new strategy to combat HIV-1 resistance.
履歴
登録2025年8月20日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02026年1月14日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年1月14日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年1月14日Data content type: Additional map / Part number: 1 / Data content type: Additional map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年1月14日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年1月14日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年1月14日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年1月14日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年1月14日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Integrase
C: Integrase
D: Integrase
F: DNA (5'-D(*AP*CP*TP*GP*CP*TP*AP*GP*AP*GP*AP*TP*TP*TP*TP*C)-3')
E: DNA (5'-D(P*GP*AP*AP*AP*AP*TP*CP*TP*CP*TP*AP*GP*CP*A)-3')
B: Integrase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)172,17211
ポリマ－171,6166
非ポリマー5565
水1,38777
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

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タンパク質 , 1種, 4分子 ACDB

#1: タンパク質
Integrase / IN


分子量: 40149.902 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) HIV-1 06TG.HT008 (ヒト免疫不全ウイルス)
遺伝子: gag-pol
発現宿主: Escherichia coli 'BL21-Gold(DE3)pLysS AG' (大腸菌)
参照: UniProt: P12497, 転移酵素; リンを含む基を移すもの; 核酸を移すもの, 加水分解酵素; エステル加水分解酵素

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DNA鎖 , 2種, 2分子 FE

#2: DNA鎖 DNA (5'-D(*AP*CP*TP*GP*CP*TP*AP*GP*AP*GP*AP*TP*TP*TP*TP*C)-3')


分子量: 5795.758 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成
由来: (合成) HIV-1 06TG.HT008 (ヒト免疫不全ウイルス)
#3: DNA鎖 DNA (5'-D(P*GP*AP*AP*AP*AP*TP*CP*TP*CP*TP*AP*GP*CP*A)-3')


分子量: 5220.413 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成
由来: (合成) HIV-1 06TG.HT008 (ヒト免疫不全ウイルス)

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非ポリマー , 4種, 82分子

#4: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION


分子量: 24.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#6: 化合物 ChemComp-A1COF / 4-amino-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-1-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide


分子量: 376.314 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C17H14F2N4O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#7: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 77 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: integrase strand transfer inhibitor AK01 bound to HIV-1 wild-type intasome
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#3 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.6 MDa / 実験値: YES
由来(天然)生物種: HIV type 1 (ヒト免疫不全ウイルス)
由来(組換発現)生物種: Escherichia coli 'BL21-Gold(DE3)pLysS AG' (大腸菌)
緩衝液pH: 6.2
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
120 mMTris-HCl1
2600 mMSodium ChlorideNaCl1
35 mMMagnesium ChlorideMgCl21
410 %GlycerolC3H5(OH)31
50.5 mMTCEP1
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結凍結剤: ETHANE
詳細: Cryo-EM grids were prepared by freezing using a Vitrobot plunge freezer (Thermo Fisher Scientific) at 20C with 100% humidity

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 105000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2200 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 600 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 50 µm / アライメント法: COMA FREE
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 58 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1RELION5粒子像選択
2SerialEM画像取得
4RELION5CTF補正
7Cootモデルフィッティング
8UCSF Chimeraモデルフィッティング
10PHENIX1.20.1_4487モデル精密化
11RELION5初期オイラー角割当
12RELION5最終オイラー角割当
13RELION5分類
14RELION5３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成解像度: 2.33 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 277019 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: FLEXIBLE FIT / 空間: REAL / Target criteria: correlation coefficient
精密化最高解像度: 2.33 Å
立体化学のターゲット値: REAL-SPACE (WEIGHTED MAP SUM AT ATOM CENTERS)
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0045411
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.5727434
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d20.306920
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.045813
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.006833

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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