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- PDB-9e3o: Cryo-EM structure of the human P2X7 receptor in the UB-ALT-P30-bo... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9e3o
タイトルCryo-EM structure of the human P2X7 receptor in the UB-ALT-P30-bound inhibited state
要素P2X purinoceptor 7
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Ion Channel / Ligand-Gated Ion Channel / P2X Receptor / P2XR / Allosteric Antagonist / Agonist
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of bleb assembly / NAD transport / Platelet homeostasis / phagolysosome assembly / positive regulation of cytoskeleton organization / phospholipid transfer to membrane / positive regulation of monoatomic ion transmembrane transport / purinergic nucleotide receptor signaling pathway / gamma-aminobutyric acid secretion / extracellularly ATP-gated monoatomic cation channel activity ...positive regulation of bleb assembly / NAD transport / Platelet homeostasis / phagolysosome assembly / positive regulation of cytoskeleton organization / phospholipid transfer to membrane / positive regulation of monoatomic ion transmembrane transport / purinergic nucleotide receptor signaling pathway / gamma-aminobutyric acid secretion / extracellularly ATP-gated monoatomic cation channel activity / pore complex assembly / positive regulation of interleukin-1 alpha production / purinergic nucleotide receptor activity / positive regulation of gamma-aminobutyric acid secretion / bleb / Elevation of cytosolic Ca2+ levels / plasma membrane phospholipid scrambling / negative regulation of cell volume / collagen metabolic process / positive regulation of prostaglandin secretion / T cell apoptotic process / bleb assembly / response to fluid shear stress / mitochondrial depolarization / vesicle budding from membrane / ceramide biosynthetic process / positive regulation of T cell apoptotic process / prostaglandin secretion / cellular response to dsRNA / glutamate secretion / positive regulation of glutamate secretion / negative regulation of bone resorption / positive regulation of macrophage cytokine production / skeletal system morphogenesis / Mechanical load activates signaling by PIEZO1 and integrins in osteocytes / response to zinc ion / response to ATP / positive regulation of mitochondrial depolarization / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / sodium channel activity / cellular response to ATP / protein homotrimerization / T cell homeostasis / monoatomic ion channel activity / membrane protein ectodomain proteolysis / positive regulation of calcium ion transport into cytosol / The NLRP3 inflammasome / protein secretion / response to electrical stimulus / synaptic vesicle exocytosis / membrane depolarization / potassium channel activity / positive regulation of bone mineralization / response to mechanical stimulus / T cell proliferation / Purinergic signaling in leishmaniasis infection / regulation of sodium ion transport / negative regulation of MAPK cascade / extrinsic apoptotic signaling pathway / release of sequestered calcium ion into cytosol / sensory perception of pain / homeostasis of number of cells within a tissue / reactive oxygen species metabolic process / positive regulation of glycolytic process / response to ischemia / positive regulation of interleukin-1 beta production / positive regulation of protein secretion / mitochondrion organization / neuromuscular junction / apoptotic signaling pathway / lipopolysaccharide binding / protein catabolic process / calcium-mediated signaling / T cell mediated cytotoxicity / response to calcium ion / protein processing / calcium ion transmembrane transport / positive regulation of interleukin-6 production / positive regulation of T cell mediated cytotoxicity / cell morphogenesis / cell-cell junction / presynapse / MAPK cascade / response to lipopolysaccharide / cell surface receptor signaling pathway / postsynapse / positive regulation of MAPK cascade / defense response to Gram-positive bacterium / response to xenobiotic stimulus / inflammatory response / signaling receptor binding / external side of plasma membrane / neuronal cell body / positive regulation of gene expression / mitochondrion / ATP binding / identical protein binding / membrane / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
P2X purinoreceptor 7, intracellular domain / P2X purinoreceptor 7 intracellular domain / P2X7 purinoceptor / : / ATP P2X receptors signature. / ATP P2X receptor / P2X purinoreceptor / P2X purinoreceptor extracellular domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / PALMITIC ACID / CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / P2X purinoceptor 7
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.76 Å
データ登録者Oken, A.C. / Turcu, A.L. / Vazquez, S. / Mansoor, S.E.
資金援助 米国, 2件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute (NIH/NHLBI)R00HL138129 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)DP2GM149551 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: A polycyclic scaffold identified by structure-based drug design effectively inhibits the human P2X7 receptor.
著者: Adam C Oken / Andreea L Turcu / Eva Tzortzini / Kyriakos Georgiou / Jessica Nagel / Franka G Westermann / Marta Barniol-Xicota / Jonas Seidler / Ga-Ram Kim / So-Deok Lee / Annette Nicke / ...著者: Adam C Oken / Andreea L Turcu / Eva Tzortzini / Kyriakos Georgiou / Jessica Nagel / Franka G Westermann / Marta Barniol-Xicota / Jonas Seidler / Ga-Ram Kim / So-Deok Lee / Annette Nicke / Yong-Chul Kim / Christa E Müller / Antonios Kolocouris / Santiago Vázquez / Steven E Mansoor /
要旨: The P2X7 receptor is an ATP-gated ion channel that activates inflammatory pathways involved in diseases such as cancer, atherosclerosis, and neurodegeneration. However, despite the potential benefits ...The P2X7 receptor is an ATP-gated ion channel that activates inflammatory pathways involved in diseases such as cancer, atherosclerosis, and neurodegeneration. However, despite the potential benefits of blocking overactive signaling, no P2X7 receptor antagonists have been approved for clinical use. Understanding species-specific pharmacological effects of existing antagonists has been challenging, in part due to the dearth of molecular information on receptor orthologs. Here, to identify distinct molecular features in the human receptor, we determine high-resolution cryo-EM structures of the full-length wild-type human P2X7 receptor in apo closed and ATP-bound open state conformations and draw comparisons with structures of other orthologs. We also report a cryo-EM structure of the human receptor in complex with an adamantane-based inhibitor, which we leverage, in conjunction with functional data and molecular dynamics simulations, to design a potent and selective antagonist with a unique polycyclic scaffold. Functional and structural analysis reveal how this optimized ligand, termed UB-MBX-46, interacts with the classical allosteric pocket of the human P2X7 receptor with subnanomolar potency and high selectivity, revealing its significant therapeutic potential.
履歴
登録2024年10月23日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年9月24日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: P2X purinoceptor 7
B: P2X purinoceptor 7
C: P2X purinoceptor 7
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)218,94851
ポリマ－206,0153
非ポリマー12,93348
水3,189177
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 / 糖 , 2種, 12分子 ABC

#1: タンパク質 P2X purinoceptor 7 / P2X7 / ATP receptor / P2Z receptor / Purinergic receptor


分子量: 68671.820 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: P2RX7 / 細胞株 (発現宿主): HEK293 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q99572
#5: 糖
ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 9 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

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非ポリマー , 6種, 216分子

#2: 化合物 ChemComp-A1BD8 / (3s,5s,7s)-N'-(2-chlorophenyl)adamantane-1-carbohydrazide


分子量: 304.814 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C17H21ClN2O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-GDP / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE


タイプ: RNA linking / 分子量: 443.201 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O11P2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: GDP, エネルギー貯蔵分子*YM
#4: 化合物
ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#6: 化合物
ChemComp-Y01 / CHOLESTEROL HEMISUCCINATE


分子量: 486.726 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C31H50O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#7: 化合物...
ChemComp-PLM / PALMITIC ACID


分子量: 256.424 Da / 分子数: 21 / 由来タイプ: 組換発現 / 式: C16H32O2 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 細胞株 (発現宿主): HEK293 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#8: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 177 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Membrane protein / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞: HEK293
緩衝液pH: 7
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 130000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 1500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 900 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 100 µm
試料ホルダ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 43 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
実像数: 14463
電子光学装置エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C3 (3回回転対称)
3次元再構成解像度: 2.76 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 194103 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00914262
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.71419308
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d9.7112172
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0492058
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0052376

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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