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- PDB-9dzu: Cryo-EM structure of the C. neoformans lipid flippase Apt1-Cdc50 ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9dzu
タイトルCryo-EM structure of the C. neoformans lipid flippase Apt1-Cdc50 bound with butyrolactol A in the E2P state
要素
  • Phospholipid-transporting ATPase
  • Transcription regulator
キーワードTRANSLOCASE/INHIBITOR / Cryptococcus neoformans / lipid flippase / P4-ATPase / Cdc50 protein / butyrolactol A / TRANSLOCASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


phosphatidylethanolamine flippase activity / P-type phospholipid transporter / phospholipid translocation / magnesium ion binding / endoplasmic reticulum / Golgi apparatus / ATP hydrolysis activity / ATP binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
CDC50/LEM3 family / LEM3 (ligand-effect modulator 3) family / CDC50 family / P-type ATPase, subfamily IV / P-type ATPase, C-terminal / P-type ATPase, N-terminal / Phospholipid-translocating ATPase N-terminal / Phospholipid-translocating P-type ATPase C-terminal / Cation transport ATPase (P-type) / P-type ATPase, haloacid dehalogenase domain / P-type ATPase, phosphorylation site ...CDC50/LEM3 family / LEM3 (ligand-effect modulator 3) family / CDC50 family / P-type ATPase, subfamily IV / P-type ATPase, C-terminal / P-type ATPase, N-terminal / Phospholipid-translocating ATPase N-terminal / Phospholipid-translocating P-type ATPase C-terminal / Cation transport ATPase (P-type) / P-type ATPase, haloacid dehalogenase domain / P-type ATPase, phosphorylation site / P-type ATPase, cytoplasmic domain N / E1-E2 ATPases phosphorylation site. / P-type ATPase, A domain superfamily / P-type ATPase / P-type ATPase, transmembrane domain superfamily / HAD superfamily / HAD-like superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / BERYLLIUM TRIFLUORIDE ION / Transcription regulator / Phospholipid-transporting ATPase
類似検索 - 構成要素
生物種Cryptococcus neoformans var. grubii H99 (菌類)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.72 Å
データ登録者Duan, H.D. / Li, H.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)CA231466 米国
引用ジャーナル: bioRxiv / 年: 2025
タイトル: Butyrolactol A is a phospholipid flippase inhibitor that potentiates the bioactivity of caspofungin against resistant fungi.
著者: Xuefei Chen / H Diessel Duan / Michael J Hoy / Kalinka Koteva / Michaela Spitzer / Allison K Guitor / Emily Puumala / Guanggan Hu / Bonnie Yiu / Sommer Chou / Zhuyun Bian / Amelia Bing Ya Guo ...著者: Xuefei Chen / H Diessel Duan / Michael J Hoy / Kalinka Koteva / Michaela Spitzer / Allison K Guitor / Emily Puumala / Guanggan Hu / Bonnie Yiu / Sommer Chou / Zhuyun Bian / Amelia Bing Ya Guo / Sheng Sun / Nicole Robbins / Michael A Cook / Ray Truant / Lesley T MacNeil / Eric D Brown / James W Kronstad / Leah E Cowen / Joseph Heitman / Huilin Li / Gerard D Wright
要旨: Fungal infections cause millions of deaths annually and are challenging to treat due to limited antifungal options and increasing drug resistance. Cryptococci are intrinsically resistant to the ...Fungal infections cause millions of deaths annually and are challenging to treat due to limited antifungal options and increasing drug resistance. Cryptococci are intrinsically resistant to the latest generation of antifungals, echinocandins, while , a notorious global threat, is also increasingly resistant. We performed a natural product extract screen for rescue of the activity of the echinocandin caspofungin against H99, identifying butyrolactol A, which restores echinocandin efficacy against resistant fungal pathogens, including . Mode of action studies revealed that butyrolactol A inhibits the phospholipid flippase Apt1-Cdc50, blocking phospholipid transport. Cryoelectron-microscopy analysis of the Apt1●butyrolactol A complex revealed that the flippase is locked in a dead-end state. Apt1 inhibition disrupts membrane asymmetry, vesicular trafficking, and cytoskeletal organization, thereby enhancing echinocandin uptake and potency. This study identifies flippases as promising antifungal targets and demonstrates the potential of revisiting natural products to expand the antifungal arsenal and combat resistance.
履歴
登録2024年10月17日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年2月5日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年2月5日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年2月5日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年2月5日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年2月5日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年5月21日Group: Data collection / Derived calculations / Structure summary
カテゴリ: chem_comp / chem_comp_atom ...chem_comp / chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_admin / entity / pdbx_entity_nonpoly
Item: _chem_comp.name / _chem_comp_atom.atom_id ..._chem_comp.name / _chem_comp_atom.atom_id / _chem_comp_bond.atom_id_1 / _chem_comp_bond.atom_id_2 / _chem_comp_bond.pdbx_stereo_config / _chem_comp_bond.value_order / _em_admin.last_update / _entity.pdbx_description / _pdbx_entity_nonpoly.name
改定 1.12025年5月21日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Experimental summary / Structure summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / entity / Data content type: EM metadata / EM metadata / EM metadata
Item: _chem_comp.name / _em_admin.last_update / _entity.pdbx_description

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
B: Transcription regulator
A: Phospholipid-transporting ATPase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)225,2339
ポリマ－222,4732
非ポリマー2,7607
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 , 2種, 2分子 BA

#1: タンパク質 Transcription regulator


分子量: 45937.961 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Cryptococcus neoformans var. grubii H99 (菌類)
遺伝子: CNAG_06465 / 発現宿主: Saccharomyces cerevisiae (パン酵母) / 参照: UniProt: J9VW44
#2: タンパク質 Phospholipid-transporting ATPase


分子量: 176534.609 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Cryptococcus neoformans var. grubii H99 (菌類)
遺伝子: CNAG_06469 / 発現宿主: Saccharomyces cerevisiae (パン酵母) / 参照: UniProt: J9VZ19, P-type phospholipid transporter

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糖 , 3種, 4分子

#3: 多糖 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 424.401 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,2,1/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O]/1-1/a4-b1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{}}LINUCSPDB-CARE
#4: 多糖 alpha-D-mannopyranose-(1-4)-alpha-D-mannopyranose-(1-6)-[alpha-D-mannopyranose-(1-3)]beta-D- ...alpha-D-mannopyranose-(1-4)-alpha-D-mannopyranose-(1-6)-[alpha-D-mannopyranose-(1-3)]beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 1072.964 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DManpa1-4DManpa1-6[DManpa1-3]DManpb1-4DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/3,6,5/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O][a1122h-1b_1-5][a1122h-1a_1-5]/1-1-2-3-3-3/a4-b1_b4-c1_c3-d1_c6-e1_e4-f1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-Manp]{[(3+1)][a-D-Manp]{}[(6+1)][a-D-Manp]{[(4+1)][a-D-Manp]{}}}}}LINUCSPDB-CARE
#5: 糖 ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

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非ポリマー , 3種, 3分子

#6: 化合物 ChemComp-BEF / BERYLLIUM TRIFLUORIDE ION


分子量: 66.007 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: BeF3
#7: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#8: 化合物 ChemComp-A1BD6 / (3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-[(1R,2R,3S,4S,5R,6R,8E,10E,14E,16Z)-1,2,3,4,5-pentahydroxy-6,20,20-trimethylhenicosa-8,10,14,16-tetraen-1-yl]oxolan-2-one


分子量: 526.659 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C28H46O9 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Apt1-Cdc50 heterodimer bound with butyrolactol A / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.222 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Cryptococcus neoformans var. grubii H99 (菌類)
由来(組換発現)生物種: Saccharomyces cerevisiae (パン酵母)
緩衝液pH: 7.4
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1700 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1300 nm
撮影電子線照射量: 60 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.20.1_4487: / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.72 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 639772 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00312056
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.48416393
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d11.9654349
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0421867
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0042075

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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