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万見
- PDB-9dnm: Structure of rat beta-arrestin 1 bound to allosteric inhibitor -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9dnm
タイトルStructure of rat beta-arrestin 1 bound to allosteric inhibitor
要素
  • Beta-arrestin-1,Soluble cytochrome b562
  • anti-BRIL Fab Heavy chain
  • anti-BRIL Fab Light chain
キーワードSIGNALING PROTEIN/Immune System / GPCR signaling / arrestin / allostery / SIGNALING PROTEIN / SIGNALING PROTEIN-Immune System complex
機能・相同性
機能・相同性情報


V2 vasopressin receptor binding / alpha-1A adrenergic receptor binding / follicle-stimulating hormone receptor binding / TGFBR3 regulates TGF-beta signaling / sensory perception of touch / G alpha (s) signalling events / alpha-1B adrenergic receptor binding / regulation of inositol trisphosphate biosynthetic process / follicle-stimulating hormone signaling pathway / protein phosphorylated amino acid binding ...V2 vasopressin receptor binding / alpha-1A adrenergic receptor binding / follicle-stimulating hormone receptor binding / TGFBR3 regulates TGF-beta signaling / sensory perception of touch / G alpha (s) signalling events / alpha-1B adrenergic receptor binding / regulation of inositol trisphosphate biosynthetic process / follicle-stimulating hormone signaling pathway / protein phosphorylated amino acid binding / Lysosome Vesicle Biogenesis / angiotensin receptor binding / Golgi Associated Vesicle Biogenesis / AP-2 adaptor complex binding / Ub-specific processing proteases / MAP2K and MAPK activation / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / clathrin adaptor activity / Clathrin-mediated endocytosis / negative regulation of interleukin-8 production / regulation of G protein-coupled receptor signaling pathway / G protein-coupled receptor internalization / arrestin family protein binding / cysteine-type endopeptidase inhibitor activity involved in apoptotic process / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / response to morphine / mitogen-activated protein kinase kinase binding / clathrin binding / stress fiber assembly / positive regulation of Rho protein signal transduction / pseudopodium / negative regulation of interleukin-6 production / positive regulation of receptor internalization / negative regulation of Notch signaling pathway / phototransduction / positive regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / clathrin-coated pit / insulin-like growth factor receptor binding / negative regulation of protein ubiquitination / GTPase activator activity / nuclear estrogen receptor binding / positive regulation of protein ubiquitination / phosphoprotein binding / G protein-coupled receptor binding / electron transport chain / negative regulation of ERK1 and ERK2 cascade / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / endocytosis / positive regulation of protein phosphorylation / protein transport / ubiquitin-dependent protein catabolic process / cytoplasmic vesicle / regulation of apoptotic process / basolateral plasma membrane / molecular adaptor activity / dendritic spine / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / negative regulation of neuron apoptotic process / transmembrane transporter binding / postsynaptic membrane / transcription coactivator activity / periplasmic space / electron transfer activity / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / endosome / positive regulation of MAPK cascade / postsynaptic density / protein ubiquitination / G protein-coupled receptor signaling pathway / iron ion binding / response to xenobiotic stimulus / signaling receptor binding / positive regulation of cell population proliferation / heme binding / ubiquitin protein ligase binding / regulation of DNA-templated transcription / regulation of transcription by RNA polymerase II / negative regulation of apoptotic process / chromatin / glutamatergic synapse / enzyme binding / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / nucleus / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Arrestin, conserved site / Arrestins signature. / Arrestin / Arrestin, N-terminal / Arrestin-like, N-terminal / Arrestin C-terminal-like domain / Arrestin (or S-antigen), N-terminal domain / Arrestin (or S-antigen), C-terminal domain / Arrestin (or S-antigen), C-terminal domain / Arrestin-like, C-terminal ...Arrestin, conserved site / Arrestins signature. / Arrestin / Arrestin, N-terminal / Arrestin-like, N-terminal / Arrestin C-terminal-like domain / Arrestin (or S-antigen), N-terminal domain / Arrestin (or S-antigen), C-terminal domain / Arrestin (or S-antigen), C-terminal domain / Arrestin-like, C-terminal / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / Immunoglobulin E-set
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-ODN / Soluble cytochrome b562 / Beta-arrestin-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Rattus norvegicus (ドブネズミ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.47 Å
データ登録者Pakharukova, N. / Kahsai, A.W. / Masoudi, A. / Lefkowitz, R.J.
資金援助 米国, フランス, European Union, 6件
組織認可番号国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute (NIH/NHLBI)HL016037 米国
National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute (NIH/NHLBI)T32HL007101 米国
National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute (NIH/NHLBI)HL16037-45S1 米国
Human Frontier Science Program (HFSP)LT000174/2018 フランス
European Molecular Biology Organization (EMBO)ALTF 1071-2017European Union
引用ジャーナル: bioRxiv / 年: 2025
タイトル: Small-molecule modulation of β-arrestins.
著者: Alem W Kahsai / Natalia Pakharukova / Henry Y Kwon / Kunal S Shah / Jason G Liang-Lin / Caroline T Del Real / Paul J Shim / Mason A Lee / Van A Ngo / Bowie N Shreiber / Samuel Liu / Allison M ...著者: Alem W Kahsai / Natalia Pakharukova / Henry Y Kwon / Kunal S Shah / Jason G Liang-Lin / Caroline T Del Real / Paul J Shim / Mason A Lee / Van A Ngo / Bowie N Shreiber / Samuel Liu / Allison M Schwalb / Emmanuel F Espinoza / Brittany N Thomas / Cal A Kunzle / Jeffrey S Smith / Jialu Wang / Jihee Kim / Xingdong Zhang / Howard A Rockman / Alex R B Thomsen / Lindsay A M Rein / Lei Shi / Seungkirl Ahn / Ali Masoudi / Robert J Lefkowitz
要旨: β-arrestins are multifunctional regulators of G protein-coupled receptor (GPCR) signaling, orchestrating diverse downstream signaling events and physiological responses across the vast GPCR ...β-arrestins are multifunctional regulators of G protein-coupled receptor (GPCR) signaling, orchestrating diverse downstream signaling events and physiological responses across the vast GPCR superfamily. While GPCR pharmacology has advanced to target orthosteric and allosteric sites, as well as G proteins and GRKs, comparable chemical tools to study β-arrestins remain lacking. Here, we report the discovery of small-molecule inhibitors that selectively target β-arrestins and delineate their mechanism of action through integrated pharmacological, biochemical, biophysical, and structural analyses. These inhibitors disrupt β-arrestin-engagement with agonist-activated GPCRs, impairing desensitization, internalization, and β-arrestin-dependent functions while sparing G protein-receptor coupling. Cryo-EM, MD simulations, and structure-guided mutagenesis reveal that one modulator, Cmpd-5, engages a cryptic pocket formed by the middle, C-, and lariat loops of β-arrestin1-a critical receptor-binding interface-stabilizing a distinct conformation incompatible with GPCR engagement. Together, these findings provide a mechanistic framework for β-arrestin modulation, introducing transducer-targeted strategies to fine-tune GPCR signaling and guide the development of pathway-specific therapeutics.
履歴
登録2024年9月17日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年1月22日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年7月16日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.title / _citation.year ..._citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
H: anti-BRIL Fab Heavy chain
L: anti-BRIL Fab Light chain
A: Beta-arrestin-1,Soluble cytochrome b562
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)103,2084
ポリマ－102,8423
非ポリマー3661
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: 抗体 anti-BRIL Fab Heavy chain


分子量: 23904.656 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#2: 抗体 anti-BRIL Fab Light chain


分子量: 23209.820 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#3: タンパク質 Beta-arrestin-1,Soluble cytochrome b562 / Arrestin beta-1 / Cytochrome b-562


分子量: 55727.160 Da / 分子数: 1 / Mutation: M29W, H124I, R128L / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Rattus norvegicus (ドブネズミ) / 遺伝子: Arrb1, cybC / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P29066, UniProt: P0ABE7
#4: 化合物 ChemComp-ODN / (1beta,6beta,7beta,8alpha,9beta,10alpha,13alpha,14R,16beta)-1,6,7,14-tetrahydroxy-7,20-epoxykauran-15-one


分子量: 366.449 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H30O6 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Beta-arrestin 1 with insertion of soluble cytochrome b562 bound to anti-BRIL Fab
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#3 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
由来(組換発現)生物種: Escherichia coli (大腸菌)
緩衝液pH: 7.5
試料濃度: 7.5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2400 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm
撮影電子線照射量: 57 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
4cryoSPARC4.4.1CTF補正
7Coot0.9.8.3モデルフィッティング
8ISOLDEモデルフィッティング
10PHENIX1.20.1-4487モデル精密化
14cryoSPARC4.4.1３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.47 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 177430 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築

3D fitting-ID: 1 / Source name: PDB / タイプ: experimental model

IDPDB-IDPDB chain-IDAccession codeChain-IDInitial refinement model-ID詳細
11G4M

1g4m

A1G4MA1
26WW2

6ww2

L6WW2L2
36WW2

6ww2

H6WW2H2
46WW2

6ww2

A6WW2A2soluble cytochrome b562 insert

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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