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- PDB-9cpf: Structural basis of BAK sequestration by MCL-1 and consequences f... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9cpf
タイトルStructural basis of BAK sequestration by MCL-1 and consequences for apoptosis initiation
要素
  • Bcl-2 homologous antagonist/killer
  • Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1
キーワードAPOPTOSIS / Anti-apoptosis / Mitochondrial poration / BCL-2 family / Cell fate
機能・相同性
機能・相同性情報


Activation and oligomerization of BAK protein / response to mycotoxin / BH domain binding / B cell negative selection / BAK complex / apoptotic process involved in blood vessel morphogenesis / negative regulation of endoplasmic reticulum calcium ion concentration / response to fungus / limb morphogenesis / Release of apoptotic factors from the mitochondria ...Activation and oligomerization of BAK protein / response to mycotoxin / BH domain binding / B cell negative selection / BAK complex / apoptotic process involved in blood vessel morphogenesis / negative regulation of endoplasmic reticulum calcium ion concentration / response to fungus / limb morphogenesis / Release of apoptotic factors from the mitochondria / post-embryonic camera-type eye morphogenesis / endocrine pancreas development / establishment or maintenance of transmembrane electrochemical gradient / positive regulation of mitochondrial outer membrane permeabilization involved in apoptotic signaling pathway / B cell apoptotic process / negative regulation of mitochondrial outer membrane permeabilization involved in apoptotic signaling pathway / endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis / regulation of mitochondrial membrane permeability / calcium ion transport into cytosol / fibroblast apoptotic process / response to UV-C / mitochondrial fusion / Bcl-2 family protein complex / myeloid cell homeostasis / porin activity / thymocyte apoptotic process / positive regulation of calcium ion transport into cytosol / pore complex / negative regulation of release of cytochrome c from mitochondria / positive regulation of IRE1-mediated unfolded protein response / positive regulation of release of cytochrome c from mitochondria / vagina development / B cell homeostasis / positive regulation of proteolysis / blood vessel remodeling / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to endoplasmic reticulum stress / Pyroptosis / cellular response to unfolded protein / animal organ regeneration / extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / heat shock protein binding / intrinsic apoptotic signaling pathway / release of cytochrome c from mitochondria / regulation of mitochondrial membrane potential / epithelial cell proliferation / response to gamma radiation / establishment of localization in cell / positive regulation of protein-containing complex assembly / apoptotic signaling pathway / : / response to hydrogen peroxide / cellular response to mechanical stimulus / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage / cellular response to UV / protein-folding chaperone binding / channel activity / response to ethanol / mitochondrial outer membrane / transmembrane transporter binding / regulation of cell cycle / positive regulation of apoptotic process / protein heterodimerization activity / response to xenobiotic stimulus / negative regulation of cell population proliferation / negative regulation of gene expression / apoptotic process / protein-containing complex binding / endoplasmic reticulum / protein homodimerization activity / mitochondrion / metal ion binding / identical protein binding / cytosol
類似検索 - 分子機能
Apoptosis regulator, Bcl-2, BH3 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH3 motif signature. / Apoptosis regulator, Bcl-2, BH1 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH1 motif signature. / Apoptosis regulator, Bcl-2, BH2 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH2 motif signature. / Bcl-2 family / BCL (B-Cell lymphoma); contains BH1, BH2 regions / Bcl2-like / Bcl-2, Bcl-2 homology region 1-3 ...Apoptosis regulator, Bcl-2, BH3 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH3 motif signature. / Apoptosis regulator, Bcl-2, BH1 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH1 motif signature. / Apoptosis regulator, Bcl-2, BH2 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH2 motif signature. / Bcl-2 family / BCL (B-Cell lymphoma); contains BH1, BH2 regions / Bcl2-like / Bcl-2, Bcl-2 homology region 1-3 / Apoptosis regulator proteins, Bcl-2 family / BCL2-like apoptosis inhibitors family profile. / Bcl-2-like superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Bcl-2 homologous antagonist/killer
類似検索 - 構成要素
生物種synthetic construct (人工物)
Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.7 Å
データ登録者Aggarwal, A. / Jayaraman, S. / Dey, R. / Moldoveanu, T.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R01GM129470 米国
引用ジャーナル: Mol Cell / 年: 2025
タイトル: Structural basis of BAK sequestration by MCL-1 in apoptosis.
著者: Shagun Srivastava / Giridhar Sekar / Adedolapo Ojoawo / Anup Aggarwal / Elisabeth Ferreira / Emiko Uchikawa / Meek Yang / Christy R Grace / Raja Dey / Yi-Lun Lin / Cristina D Guibao / ...著者: Shagun Srivastava / Giridhar Sekar / Adedolapo Ojoawo / Anup Aggarwal / Elisabeth Ferreira / Emiko Uchikawa / Meek Yang / Christy R Grace / Raja Dey / Yi-Lun Lin / Cristina D Guibao / Seetharaman Jayaraman / Somnath Mukherjee / Anthony A Kossiakoff / Bin Dong / Alexander Myasnikov / Tudor Moldoveanu /
要旨: Apoptosis controls cell fate, ensuring tissue homeostasis and promoting disease when dysregulated. The rate-limiting step in apoptosis is mitochondrial poration by the effector B cell lymphoma 2 (BCL- ...Apoptosis controls cell fate, ensuring tissue homeostasis and promoting disease when dysregulated. The rate-limiting step in apoptosis is mitochondrial poration by the effector B cell lymphoma 2 (BCL-2) family proteins BAK and BAX, which are activated by initiator BCL-2 homology 3 (BH3)-only proteins (e.g., BIM) and inhibited by guardian BCL-2 family proteins (e.g., MCL-1). We integrated structural, biochemical, and pharmacological approaches to characterize the human prosurvival MCL-1:BAK complex assembled from their BCL-2 globular core domains. We reveal a canonical interaction with BAK BH3 bound to the hydrophobic groove of MCL-1 and disordered and highly dynamic BAK regions outside the complex interface. We predict similar conformations of activated effectors in complex with other guardians or effectors. The MCL-1:BAK complex is a major cancer drug target. We show that MCL-1 inhibitors are inefficient in neutralizing the MCL-1:BAK complex, requiring high doses to initiate apoptosis. Our study underscores the need to design superior clinical candidate MCL-1 inhibitors.
履歴
登録2024年7月18日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年6月4日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1
B: Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1
C: Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1
D: Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1
E: Bcl-2 homologous antagonist/killer
F: Bcl-2 homologous antagonist/killer
G: Bcl-2 homologous antagonist/killer
H: Bcl-2 homologous antagonist/killer
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)240,43212
ポリマ－239,0638
非ポリマー1,3694
水36,9132049
1
A: Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1
E: Bcl-2 homologous antagonist/killer
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)60,1083
ポリマ－59,7662
非ポリマー3421
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area2550 Å2
ΔGint-10 kcal/mol
Surface area21760 Å2
手法PISA
2
B: Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1
F: Bcl-2 homologous antagonist/killer
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)60,1083
ポリマ－59,7662
非ポリマー3421
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area2570 Å2
ΔGint-8 kcal/mol
Surface area20930 Å2
手法PISA
3
C: Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1
G: Bcl-2 homologous antagonist/killer
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)60,1083
ポリマ－59,7662
非ポリマー3421
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area2530 Å2
ΔGint-9 kcal/mol
Surface area21700 Å2
手法PISA
4
D: Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1
H: Bcl-2 homologous antagonist/killer
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)60,1083
ポリマ－59,7662
非ポリマー3421
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area2670 Å2
ΔGint-11 kcal/mol
Surface area21500 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)88.757, 110.517, 126.019
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 101.17, 90.00
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

-
要素

#1: タンパク質
Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1


分子量: 57339.945 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) synthetic construct (人工物) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#2: タンパク質・ペプチド
Bcl-2 homologous antagonist/killer / Apoptosis regulator BAK / Bcl-2-like protein 7 / Bcl2-L-7


分子量: 2425.704 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BAK1, BAK, BCL2L7, CDN1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q16611
#3: 多糖
alpha-D-glucopyranose-(1-4)-alpha-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 342.297 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DGlcpa1-4DGlcpa1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,2,1/[a2122h-1a_1-5]/1-1/a4-b1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][a-D-Glcp]{[(4+1)][a-D-Glcp]{}}LINUCSPDB-CARE
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 2049 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.57 Å3/Da / 溶媒含有率: 52.13 %
結晶化温度: 295 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法
詳細: 15-25% PEG 4000, 0.2 M lithium sulfate, 0.1 M TRIS pH 8.5

-
データ収集

回折平均測定温度: 124 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 22-ID / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2020年2月6日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.7→46.35 Å / Num. obs: 504731 / % possible obs: 97.63 % / 冗長度: 3.3 % / CC1/2: 0.999 / Net I/σ(I): 13.24
反射 シェル解像度: 1.7→1.73 Å / Rmerge(I) obs: 0.599 / Num. unique obs: 19449

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX(1.21_5207: ???)精密化
XDSデータ削減
HKL-2000データスケーリング
MOLREP位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.7→46.35 Å / SU ML: 0.34 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.33 / 位相誤差: 32.02 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.224 3192 0.63 %
Rwork0.1854 --
obs0.1856 504731 97.63 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.7→46.35 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数16213 0 92 2049 18354
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.01216838
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.1822903
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d14.4016124
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.062558
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0112968
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.7-1.730.56741240.513519449X-RAY DIFFRACTION87
1.73-1.750.44551350.483821020X-RAY DIFFRACTION94
1.75-1.780.40861390.448622031X-RAY DIFFRACTION99
1.78-1.810.46281420.413222091X-RAY DIFFRACTION99
1.81-1.840.37321430.376722085X-RAY DIFFRACTION99
1.84-1.880.31251390.354722173X-RAY DIFFRACTION99
1.88-1.920.44151390.370821971X-RAY DIFFRACTION99
1.92-1.960.33511360.307122052X-RAY DIFFRACTION99
1.96-2.010.28091410.253122192X-RAY DIFFRACTION99
2.01-2.060.27481430.240522030X-RAY DIFFRACTION99
2.06-2.110.27961410.230422051X-RAY DIFFRACTION99
2.11-2.170.27661400.216921867X-RAY DIFFRACTION98
2.17-2.240.33311360.216721472X-RAY DIFFRACTION97
2.24-2.320.26421380.214422180X-RAY DIFFRACTION99
2.32-2.420.23381380.168822088X-RAY DIFFRACTION99
2.42-2.530.23441410.171322171X-RAY DIFFRACTION99
2.53-2.660.19761400.166822054X-RAY DIFFRACTION99
2.66-2.830.25581410.168322175X-RAY DIFFRACTION99
2.83-3.050.21421410.165821876X-RAY DIFFRACTION98
3.05-3.350.17291350.157521732X-RAY DIFFRACTION97
3.35-3.840.18741430.1422176X-RAY DIFFRACTION99
3.84-4.830.17041410.125322102X-RAY DIFFRACTION99
4.83-46.350.17251360.167220501X-RAY DIFFRACTION92

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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