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- PDB-8zyy: Cryo-EM structure of neurotensin receptor 1 in complex with beta-... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8zyy
タイトルCryo-EM structure of neurotensin receptor 1 in complex with beta-arrestin1 and SBI-553 (complex 2)
要素
  • Beta-arrestin-1
  • Fab30 heavy chain
  • Fab30 light chain
  • Soluble cytochrome b562,Neurotensin receptor type 1
  • neurotensin peptide 8-13
キーワードMEMBRANE PROTEIN / neurotensin receptor / beta-arrestin1 / phosphorylation / intracellular agonist / SBI-553
機能・相同性
機能・相同性情報


G protein-coupled neurotensin receptor activity / inositol phosphate catabolic process / symmetric synapse / angiotensin receptor binding / positive regulation of gamma-aminobutyric acid secretion / D-aspartate import across plasma membrane / TGFBR3 regulates TGF-beta signaling / Activation of SMO / regulation of membrane depolarization / negative regulation of interleukin-8 production ...G protein-coupled neurotensin receptor activity / inositol phosphate catabolic process / symmetric synapse / angiotensin receptor binding / positive regulation of gamma-aminobutyric acid secretion / D-aspartate import across plasma membrane / TGFBR3 regulates TGF-beta signaling / Activation of SMO / regulation of membrane depolarization / negative regulation of interleukin-8 production / positive regulation of arachidonate secretion / L-glutamate import across plasma membrane / regulation of respiratory gaseous exchange / positive regulation of inhibitory postsynaptic potential / G protein-coupled receptor internalization / arrestin family protein binding / negative regulation of systemic arterial blood pressure / negative regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol / positive regulation of glutamate secretion / negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity / positive regulation of inositol phosphate biosynthetic process / Lysosome Vesicle Biogenesis / response to lipid / temperature homeostasis / positive regulation of cardiac muscle hypertrophy / Golgi Associated Vesicle Biogenesis / stress fiber assembly / positive regulation of Rho protein signal transduction / pseudopodium / detection of temperature stimulus involved in sensory perception of pain / negative regulation of interleukin-6 production / positive regulation of receptor internalization / enzyme inhibitor activity / negative regulation of Notch signaling pathway / neuropeptide signaling pathway / Activated NOTCH1 Transmits Signal to the Nucleus / insulin-like growth factor receptor binding / clathrin-coated pit / negative regulation of protein ubiquitination / GTPase activator activity / cytoplasmic vesicle membrane / positive regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol / Peptide ligand-binding receptors / adult locomotory behavior / dendritic shaft / learning / G protein-coupled receptor activity / electron transport chain / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / G protein-coupled receptor binding / MAP2K and MAPK activation / cytoplasmic side of plasma membrane / endocytic vesicle membrane / positive regulation of protein phosphorylation / terminal bouton / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / Clathrin-mediated endocytosis / protein transport / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / ubiquitin-dependent protein catabolic process / cytoplasmic vesicle / perikaryon / G alpha (s) signalling events / molecular adaptor activity / chemical synaptic transmission / G alpha (q) signalling events / dendritic spine / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / periplasmic space / transcription coactivator activity / electron transfer activity / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / Ub-specific processing proteases / protein ubiquitination / nuclear body / positive regulation of apoptotic process / G protein-coupled receptor signaling pathway / membrane raft / iron ion binding / Golgi membrane / lysosomal membrane / ubiquitin protein ligase binding / heme binding / positive regulation of gene expression / regulation of transcription by RNA polymerase II / negative regulation of apoptotic process / chromatin / protein-containing complex binding / cell surface / endoplasmic reticulum / Golgi apparatus / signal transduction / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / nucleoplasm / identical protein binding
類似検索 - 分子機能
Neurotensin receptor / Neurotensin type 1 receptor / Arrestin, conserved site / Arrestins signature. / Arrestin / Arrestin, N-terminal / Arrestin-like, N-terminal / Arrestin C-terminal-like domain / Arrestin (or S-antigen), N-terminal domain / Arrestin (or S-antigen), C-terminal domain ...Neurotensin receptor / Neurotensin type 1 receptor / Arrestin, conserved site / Arrestins signature. / Arrestin / Arrestin, N-terminal / Arrestin-like, N-terminal / Arrestin C-terminal-like domain / Arrestin (or S-antigen), N-terminal domain / Arrestin (or S-antigen), C-terminal domain / Arrestin (or S-antigen), C-terminal domain / Arrestin-like, C-terminal / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / Immunoglobulin E-set
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-PIO / Chem-SRW / Soluble cytochrome b562 / Neurotensin receptor type 1 / Beta-arrestin-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Escherichia coli (大腸菌)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.83 Å
データ登録者Sun, D. / Li, X. / Yuan, Q. / Yin, W. / Xu, H.E. / Tian, C.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)T2221005 中国
引用ジャーナル: Cell Res / 年: 2025
タイトル: Molecular mechanism of the arrestin-biased agonism of neurotensin receptor 1 by an intracellular allosteric modulator.
著者: Demeng Sun / Xiang Li / Qingning Yuan / Yuanxia Wang / Pan Shi / Huanhuan Zhang / Tao Wang / Wenjing Sun / Shenglong Ling / Yuanchun Liu / Jinglin Lai / Wenqin Xie / Wanchao Yin / Lei Liu / H ...著者: Demeng Sun / Xiang Li / Qingning Yuan / Yuanxia Wang / Pan Shi / Huanhuan Zhang / Tao Wang / Wenjing Sun / Shenglong Ling / Yuanchun Liu / Jinglin Lai / Wenqin Xie / Wanchao Yin / Lei Liu / H Eric Xu / Changlin Tian /
要旨: Biased allosteric modulators (BAMs) of G protein-coupled receptors (GPCRs) have been at the forefront of drug discovery owing to their potential to selectively stimulate therapeutically relevant ...Biased allosteric modulators (BAMs) of G protein-coupled receptors (GPCRs) have been at the forefront of drug discovery owing to their potential to selectively stimulate therapeutically relevant signaling and avoid on-target side effects. Although structures of GPCRs in complex with G protein or GRK in a BAM-bound state have recently been resolved, revealing that BAM can induce biased signaling by directly modulating interactions between GPCRs and these two transducers, no BAM-bound GPCR-arrestin complex structure has yet been determined, limiting our understanding of the full pharmacological profile of BAMs. Herein, we developed a chemical protein synthesis strategy to generate neurotensin receptor 1 (NTSR1) with defined hexa-phosphorylation at its C-terminus and resolved high-resolution cryo-EM structures (2.65-2.88 Å) of NTSR1 in complex with both β-arrestin1 and the BAM SBI-553. These structures revealed a unique "loop engagement" configuration of β-arrestin1 coupling to NTSR1 in the presence of SBI-553, markedly different from the typical "core engagement" configuration observed in the absence of BAMs. This configuration is characterized by the engagement of the intracellular loop 3 of NTSR1 with a cavity in the central crest of β-arrestin1, representing a previously unobserved, arrestin-selective conformation of GPCR. Our findings fill the critical knowledge gap regarding the regulation of GPCR-arrestin interactions and biased signaling by BAMs, which would advance the development of safer and more efficacious GPCR-targeted therapeutics.
履歴
登録2024年6月18日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBC
改定 1.02025年4月9日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月9日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月9日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月9日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月9日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月9日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月9日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月9日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月9日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月9日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年4月16日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID / _em_admin.last_update
改定 1.22025年5月28日Group: Data collection / Database references / Structure summary
カテゴリ: em_admin / pdbx_database_related / struct
Item: _em_admin.last_update / _em_admin.title ..._em_admin.last_update / _em_admin.title / _pdbx_database_related.details / _struct.title
改定 1.12025年5月28日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Database references / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / pdbx_database_related / Data content type: EM metadata / EM metadata / EM metadata
Item: _em_admin.last_update / _em_admin.title / _pdbx_database_related.details
改定 1.32025年7月16日Group: Data collection / カテゴリ: em_admin / em_software / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name
改定 1.22025年7月16日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Data processing / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / em_software / Data content type: EM metadata / EM metadata / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
B: Beta-arrestin-1
D: Fab30 heavy chain
L: neurotensin peptide 8-13
Q: Fab30 light chain
R: Soluble cytochrome b562,Neurotensin receptor type 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)162,5027
ポリマ－161,3055
非ポリマー1,1972
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 , 2種, 2分子 BR

#1: タンパク質 Beta-arrestin-1 / Arrestin beta-1 / Non-visual arrestin-2


分子量: 45224.598 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ARRB1, ARR1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P49407
#5: タンパク質 Soluble cytochrome b562,Neurotensin receptor type 1 / Cytochrome b-562 / NT-R-1 / NTR1 / High-affinity levocabastine-insensitive neurotensin receptor / NTRH


分子量: 62097.848 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Escherichia coli (大腸菌), (組換発現) Homo sapiens (ヒト)
遺伝子: cybC, NTSR1, NTRR
発現宿主: Mammalian expression vector Flag-MCS-pcDNA3.1 (その他)
参照: UniProt: P0ABE7, UniProt: P30989

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タンパク質・ペプチド , 1種, 1分子 L

#3: タンパク質・ペプチド neurotensin peptide 8-13


分子量: 819.007 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) Homo sapiens (ヒト)

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抗体 , 2種, 2分子 DQ

#2: 抗体 Fab30 heavy chain


分子量: 27727.010 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
#4: 抗体 Fab30 light chain


分子量: 25436.492 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)

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非ポリマー , 2種, 2分子

#6: 化合物 ChemComp-PIO / [(2R)-2-octanoyloxy-3-[oxidanyl-[(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-2,3,6-tris(oxidanyl)-4,5-diphosphonooxy-cyclohexyl]oxy-phosphoryl]oxy-propyl] octanoate / dioctanoyl l-alpha-phosphatidyl-d-myo-inositol 4,5-diphosphate / 1-O-(1-O,2-O-ジオクタノイル-L-グリセロ-3-ホスホ)-D-myo-イノシト-ル4,5-ビスりん酸


分子量: 746.566 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H49O19P3
#7: 化合物 ChemComp-SRW / 2-[{2-(1-fluorocyclopropyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]quinazolin-6-yl}(methyl)amino]ethan-1-ol


分子量: 450.548 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C26H31FN4O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: NTSR1-beta-arrestin1 complex / タイプ: COMPLEX
詳細: NTSR1 in complex with beat-arrestin1 and the arrestin-biased intracellular agonist SBI-553
Entity ID: #1-#5 / 由来: RECOMBINANT
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Mammalian expression vector Flag-MCS-pcDNA3.1 (その他)
細胞: HEK293
緩衝液pH: 7.4
試料濃度: 1 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.83 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 148610 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0048405
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.63111499
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d7.7841224
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0421359
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0061448

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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