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タイトルMolecular mechanism of the arrestin-biased agonism of neurotensin receptor 1 by an intracellular allosteric modulator.
ジャーナル・号・ページCell Res, Vol. 35, Issue 4, Page 284-295, Year 2025
掲載日2025年3月21日
著者Demeng Sun / Xiang Li / Qingning Yuan / Yuanxia Wang / Pan Shi / Huanhuan Zhang / Tao Wang / Wenjing Sun / Shenglong Ling / Yuanchun Liu / Jinglin Lai / Wenqin Xie / Wanchao Yin / Lei Liu / H Eric Xu / Changlin Tian /
PubMed 要旨Biased allosteric modulators (BAMs) of G protein-coupled receptors (GPCRs) have been at the forefront of drug discovery owing to their potential to selectively stimulate therapeutically relevant ...Biased allosteric modulators (BAMs) of G protein-coupled receptors (GPCRs) have been at the forefront of drug discovery owing to their potential to selectively stimulate therapeutically relevant signaling and avoid on-target side effects. Although structures of GPCRs in complex with G protein or GRK in a BAM-bound state have recently been resolved, revealing that BAM can induce biased signaling by directly modulating interactions between GPCRs and these two transducers, no BAM-bound GPCR-arrestin complex structure has yet been determined, limiting our understanding of the full pharmacological profile of BAMs. Herein, we developed a chemical protein synthesis strategy to generate neurotensin receptor 1 (NTSR1) with defined hexa-phosphorylation at its C-terminus and resolved high-resolution cryo-EM structures (2.65-2.88 Å) of NTSR1 in complex with both β-arrestin1 and the BAM SBI-553. These structures revealed a unique "loop engagement" configuration of β-arrestin1 coupling to NTSR1 in the presence of SBI-553, markedly different from the typical "core engagement" configuration observed in the absence of BAMs. This configuration is characterized by the engagement of the intracellular loop 3 of NTSR1 with a cavity in the central crest of β-arrestin1, representing a previously unobserved, arrestin-selective conformation of GPCR. Our findings fill the critical knowledge gap regarding the regulation of GPCR-arrestin interactions and biased signaling by BAMs, which would advance the development of safer and more efficacious GPCR-targeted therapeutics.
リンクCell Res / PubMed:40118988 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.65 - 3.41 Å
構造データ

60578

8zyt

EMDB-60578, PDB-8zyt:
Cryo-EM structure of neurotensin receptor 1 in complex with beta-arrestin1 and SBI-553 (complex 3)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.65 Å

60579

8zyu

EMDB-60579, PDB-8zyu:
Cryo-EM structure of neurotensin receptor 1 in complex with beta-arrestin1 and SBI-553 (complex 1)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.65 Å

60583

8zyy

EMDB-60583, PDB-8zyy:
Cryo-EM structure of neurotensin receptor 1 in complex with beta-arrestin1 and SBI-553 (complex 2)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.83 Å

63543

9m0d

EMDB-63543, PDB-9m0d:
Cryo-EM structure of neurotensin receptor 1 in complex with beta-arrestin 1
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.41 Å

化合物

ChemComp-PIO:
[(2R)-2-octanoyloxy-3-[oxidanyl-[(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-2,3,6-tris(oxidanyl)-4,5-diphosphonooxy-cyclohexyl]oxy-phosphoryl]oxy-propyl] octanoate

ChemComp-SRW:
2-[{2-(1-fluorocyclopropyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]quinazolin-6-yl}(methyl)amino]ethan-1-ol

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • escherichia coli (大腸菌)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / neurotensin receptor / beta-arrestin1 / phosphorylation / intracellular agonist / SBI-553 / GPCR / Neurotensin receptore 1 / Complex / beta-arrestin 1

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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