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- PDB-8xpp: Crystal structure of the enterovirus 71 RdRP elongation complex w... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8xpp
タイトルCrystal structure of the enterovirus 71 RdRP elongation complex with the nucleoside monophosphate form of compound HNC-1664 at product position -1 (post-translocation state)
要素
  • Genome polyprotein
  • RNA (17-MER)
  • RNA (35-MER)
キーワードREPLICATION / enterovirus 71 / RNA-dependent RNA polymerase / elongation complex / nucleoside analog
機能・相同性
機能・相同性情報


symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MDA-5 activity / picornain 2A / symbiont-mediated suppression of host mRNA export from nucleus / symbiont genome entry into host cell via pore formation in plasma membrane / picornain 3C / T=pseudo3 icosahedral viral capsid / host cell cytoplasmic vesicle membrane / nucleoside-triphosphate phosphatase / channel activity / monoatomic ion transmembrane transport ...symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MDA-5 activity / picornain 2A / symbiont-mediated suppression of host mRNA export from nucleus / symbiont genome entry into host cell via pore formation in plasma membrane / picornain 3C / T=pseudo3 icosahedral viral capsid / host cell cytoplasmic vesicle membrane / nucleoside-triphosphate phosphatase / channel activity / monoatomic ion transmembrane transport / DNA replication / RNA helicase activity / endocytosis involved in viral entry into host cell / symbiont-mediated activation of host autophagy / RNA-directed RNA polymerase / cysteine-type endopeptidase activity / viral RNA genome replication / RNA-directed RNA polymerase activity / DNA-templated transcription / virion attachment to host cell / host cell nucleus / structural molecule activity / ATP hydrolysis activity / proteolysis / RNA binding / zinc ion binding / ATP binding / membrane
類似検索 - 分子機能
Picornavirus coat protein / Poliovirus 3A protein-like / Poliovirus 3A protein like / Picornavirus 2B protein / Poliovirus core protein 3a, soluble domain / Picornavirus 2B protein / Peptidase C3, picornavirus core protein 2A / Picornavirus core protein 2A / Picornavirus coat protein VP4 / Picornavirus coat protein (VP4) ...Picornavirus coat protein / Poliovirus 3A protein-like / Poliovirus 3A protein like / Picornavirus 2B protein / Poliovirus core protein 3a, soluble domain / Picornavirus 2B protein / Peptidase C3, picornavirus core protein 2A / Picornavirus core protein 2A / Picornavirus coat protein VP4 / Picornavirus coat protein (VP4) / Peptidase C3A/C3B, picornaviral / 3C cysteine protease (picornain 3C) / Picornavirales 3C/3C-like protease domain / Picornavirales 3C/3C-like protease domain profile. / Picornavirus capsid / picornavirus capsid protein / Helicase, superfamily 3, single-stranded RNA virus / Superfamily 3 helicase of positive ssRNA viruses domain profile. / Helicase, superfamily 3, single-stranded DNA/RNA virus / RNA helicase / Picornavirus/Calicivirus coat protein / Viral coat protein subunit / RNA-directed RNA polymerase, C-terminal domain / Viral RNA-dependent RNA polymerase / Reverse transcriptase/Diguanylate cyclase domain / RNA-directed RNA polymerase, catalytic domain / RdRp of positive ssRNA viruses catalytic domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / Peptidase S1, PA clan, chymotrypsin-like fold / Peptidase S1, PA clan / DNA/RNA polymerase superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
RNA / RNA (> 10) / Genome polyprotein
類似検索 - 構成要素
生物種Enterovirus A71 (エンテロウイルス)
synthetic construct (人工物)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 3 Å
データ登録者Zhong, Y. / Gong, P.
資金援助 中国, 2件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)2022YFC2303300 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)U23A20147 中国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: An adenosine analog shows high antiviral potency against coronavirus and arenavirus mainly through an unusual base pairing mode.
著者: Xiaoying Jia / Xuping Jing / Ming Li / Minli Gao / Yao Zhong / Entao Li / Yang Liu / Rui Li / Guoqiang Yao / Qiaojie Liu / Minmin Zhou / Yuxia Hou / Linfeng An / Yibao Hong / Shanshan Li / ...著者: Xiaoying Jia / Xuping Jing / Ming Li / Minli Gao / Yao Zhong / Entao Li / Yang Liu / Rui Li / Guoqiang Yao / Qiaojie Liu / Minmin Zhou / Yuxia Hou / Linfeng An / Yibao Hong / Shanshan Li / Jiancun Zhang / Wei Wang / Kaiming Zhang / Peng Gong / Sandra Chiu /
要旨: By targeting the essential viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRP), nucleoside analogs (NAs) have exhibited great potential in antiviral therapy for RNA virus-related diseases. However, most ribose- ...By targeting the essential viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRP), nucleoside analogs (NAs) have exhibited great potential in antiviral therapy for RNA virus-related diseases. However, most ribose-modified NAs do not present broad-spectrum features, likely due to differences in ribose-RdRP interactions across virus families. Here, we show that HNC-1664, an adenosine analog with modifications both in ribose and base, has broad-spectrum antiviral activity against positive-strand coronaviruses and negative-strand arenaviruses. Importantly, treatment with HNC-1664 demonstrate anti-SARS-CoV-2 efficacy in infected K18-human ACE2 mice, with reduced viral titer and mortality, as well as improved lung injury. Enzymology data demonstrate that HNC-1664 inhibits RNA synthesis mainly at the pre-catalysis stage. The cryo-EM structures of HNC-1664-bound RdRP-RNA complexes from both SARS-CoV-2 and LASV reveal an unusual base pairing mode of HNC-1664 in part due to its base modification, thus revealing its great potency in binding but not catalysis. Under certain circumstances, 1664-TP can be slowly incorporated by RdRP through regular Watson-Crick base pairing, as evidenced by enzymology data and an HNC-1664-incorporated crystal structure of the RdRP-RNA complex. Overall, HNC-1664 achieves broad-spectrum characteristics by favoring an alternative base pairing strategy to non-catalytically block RNA synthesis, providing a novel concept for the rational development of NA drugs.
履歴
登録2024年1月4日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02024年12月4日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年1月15日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Genome polyprotein
B: RNA (35-MER)
C: RNA (17-MER)
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)70,3124
ポリマ－70,2463
非ポリマー651
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area4120 Å2
ΔGint-43 kcal/mol
Surface area24010 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)62.976, 77.858, 154.621
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

#1: タンパク質 Genome polyprotein


分子量: 53408.461 Da / 分子数: 1 / 変異: C291M / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Enterovirus A71 (エンテロウイルス)
株: SK-EV006-LPS1 / Variant: C291M / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: E5RPG3, picornain 2A, nucleoside-triphosphate phosphatase, picornain 3C, RNA-directed RNA polymerase
#2: RNA鎖 RNA (35-MER)


分子量: 11370.859 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)
#3: RNA鎖 RNA (17-MER)


分子量: 5467.093 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)
#4: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.69 Å3/Da / 溶媒含有率: 54.31 %
結晶化温度: 289 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6.5
詳細: PEG 5000, ammonium sulfate, glycerol, MES, HEPES, sodium chloride, magnesium chloride, TCEP

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SSRF / ビームライン: BL10U2 / 波長: 0.9792 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER2 S 9M / 検出器: PIXEL / 日付: 2023年4月30日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9792 Å / 相対比: 1
反射解像度: 3→35.5 Å / Num. obs: 15781 / % possible obs: 99.8 % / 冗長度: 5.4 % / CC1/2: 0.997 / Rmerge(I) obs: 0.099 / Rrim(I) all: 0.121 / Net I/σ(I): 15.1
反射 シェル
解像度 (Å)Rmerge(I) obsNum. unique obsCC1/2Rrim(I) allDiffraction-ID
3-3.080.48721060.8330.5941
3.08-3.160.38621180.9070.4691
3.16-3.260.27620210.9550.3361
3.26-3.360.24120220.9590.2931
3.36-3.470.19719140.9670.241
3.47-3.590.17918460.9780.2171
3.59-3.720.13418010.9860.1621
3.72-3.880.10817210.9890.1321
3.88-4.050.09416300.9910.1151
4.05-4.250.07715870.9930.0931
4.25-4.480.0715240.9940.0861
4.48-4.750.06614340.9950.081
4.75-5.070.06713150.9960.0821
5.07-5.480.06112420.9950.0741
5.48-60.06111480.9950.0741
6-6.710.0610340.9950.0731
6.71-7.750.0459200.9970.0551
7.75-9.490.037670.9990.0361
9.49-13.430.0216020.9990.0261
13.43-35.50.0193060.9990.0241

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX(1.20.1_4487: ???)精密化
XSCALEデータスケーリング
XDSデータ削減
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5F8G

5f8g


解像度: 3→35.5 Å / SU ML: 0.44 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.34 / 位相誤差: 30.48 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2909 780 4.96 %
Rwork0.2356 --
obs0.2384 15732 99.66 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 3→35.5 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数3487 793 1 0 4281
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.008
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.177
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d10.397924
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.059737
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.009669
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
3-3.190.36051180.3022422X-RAY DIFFRACTION99
3.19-3.440.3241410.26642433X-RAY DIFFRACTION100
3.44-3.780.28261260.23342464X-RAY DIFFRACTION100
3.78-4.330.27171340.19712489X-RAY DIFFRACTION100
4.33-5.450.25151270.21282506X-RAY DIFFRACTION100
5.45-35.50.30311340.25072638X-RAY DIFFRACTION100

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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