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- EMDB-38557: Cryo-EM structure of Lassa virus RdRP elongation complex with the... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-38557
タイトルCryo-EM structure of Lassa virus RdRP elongation complex with the NTP form of compound HNC-1664 bound in the active site
マップデータ
試料
  • 複合体: Lassa virus RdRP elongation complex with the NTP form of compound 13b bound in the active site
    • 複合体: Lassa virus L protein
      • タンパク質・ペプチド: RNA-directed RNA polymerase L
    • 複合体: RNA
      • RNA: RNA (14-MER)
      • RNA: RNA (32-MER)
      • RNA: RNA (9-MER)
  • リガンド: [[(2~{R},3~{R},4~{S},5~{R})-4-fluoranyl-5-(5-iodanyl-4-methyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-oxidanyl-oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] phosphono hydrogen phosphate
キーワードLassa virus / RNA-dependent RNA polymerase / elongation complex / nucleoside analog / REPLICATION
機能・相同性
機能・相同性情報


negative stranded viral RNA replication / cap snatching / virion component / host cell / 加水分解酵素; エステル加水分解酵素 / host cell cytoplasm / hydrolase activity / RNA-directed RNA polymerase / RNA-directed RNA polymerase activity / nucleotide binding / metal ion binding
類似検索 - 分子機能
RNA polymerase, arenaviral / RNA endonuclease, cap-snatching / Arenavirus RNA polymerase / Arenavirus cap snatching domain / : / RNA-directed RNA polymerase, negative-strand RNA virus / RdRp of negative ssRNA viruses with segmented genomes catalytic domain profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
RNA-directed RNA polymerase L
類似検索 - 構成要素
生物種Lassa virus Josiah (ウイルス) / synthetic construct (人工物)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.02 Å
データ登録者Jing X / Gong P
資金援助 中国, 2件
OrganizationGrant number国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)(2022YFC2303300) 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)U23A20147 中国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: An adenosine analog shows high antiviral potency against coronavirus and arenavirus mainly through an unusual base pairing mode.
著者: Xiaoying Jia / Xuping Jing / Ming Li / Minli Gao / Yao Zhong / Entao Li / Yang Liu / Rui Li / Guoqiang Yao / Qiaojie Liu / Minmin Zhou / Yuxia Hou / Linfeng An / Yibao Hong / Shanshan Li / ...著者: Xiaoying Jia / Xuping Jing / Ming Li / Minli Gao / Yao Zhong / Entao Li / Yang Liu / Rui Li / Guoqiang Yao / Qiaojie Liu / Minmin Zhou / Yuxia Hou / Linfeng An / Yibao Hong / Shanshan Li / Jiancun Zhang / Wei Wang / Kaiming Zhang / Peng Gong / Sandra Chiu /
要旨: By targeting the essential viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRP), nucleoside analogs (NAs) have exhibited great potential in antiviral therapy for RNA virus-related diseases. However, most ribose- ...By targeting the essential viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRP), nucleoside analogs (NAs) have exhibited great potential in antiviral therapy for RNA virus-related diseases. However, most ribose-modified NAs do not present broad-spectrum features, likely due to differences in ribose-RdRP interactions across virus families. Here, we show that HNC-1664, an adenosine analog with modifications both in ribose and base, has broad-spectrum antiviral activity against positive-strand coronaviruses and negative-strand arenaviruses. Importantly, treatment with HNC-1664 demonstrate anti-SARS-CoV-2 efficacy in infected K18-human ACE2 mice, with reduced viral titer and mortality, as well as improved lung injury. Enzymology data demonstrate that HNC-1664 inhibits RNA synthesis mainly at the pre-catalysis stage. The cryo-EM structures of HNC-1664-bound RdRP-RNA complexes from both SARS-CoV-2 and LASV reveal an unusual base pairing mode of HNC-1664 in part due to its base modification, thus revealing its great potency in binding but not catalysis. Under certain circumstances, 1664-TP can be slowly incorporated by RdRP through regular Watson-Crick base pairing, as evidenced by enzymology data and an HNC-1664-incorporated crystal structure of the RdRP-RNA complex. Overall, HNC-1664 achieves broad-spectrum characteristics by favoring an alternative base pairing strategy to non-catalytically block RNA synthesis, providing a novel concept for the rational development of NA drugs.
履歴
登録2024年1月4日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年12月4日-
マップ公開2024年12月4日-
更新2025年1月15日-
現状2025年1月15日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_38557.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_38557.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

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明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.95 Å/pix.
x 256 pix.
= 243.2 Å		0.95 Å/pix.
x 256 pix.
= 243.2 Å		0.95 Å/pix.
x 256 pix.
= 243.2 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.95 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.17
最小 - 最大-1.0316502 - 1.7142092
平均 (標準偏差)0.0010359343 (±0.049127474)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 243.2 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_38557_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_38557_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_38557_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Lassa virus RdRP elongation complex with the NTP form of compound...

全体名称: Lassa virus RdRP elongation complex with the NTP form of compound 13b bound in the active site
要素
  • 複合体: Lassa virus RdRP elongation complex with the NTP form of compound 13b bound in the active site
    • 複合体: Lassa virus L protein
      • タンパク質・ペプチド: RNA-directed RNA polymerase L
    • 複合体: RNA
      • RNA: RNA (14-MER)
      • RNA: RNA (32-MER)
      • RNA: RNA (9-MER)
  • リガンド: [[(2~{R},3~{R},4~{S},5~{R})-4-fluoranyl-5-(5-iodanyl-4-methyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-oxidanyl-oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] phosphono hydrogen phosphate

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超分子 #1: Lassa virus RdRP elongation complex with the NTP form of compound...

超分子名称: Lassa virus RdRP elongation complex with the NTP form of compound 13b bound in the active site
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4
分子量理論値: 270 KDa

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超分子 #2: Lassa virus L protein

超分子名称: Lassa virus L protein / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Lassa virus Josiah (ウイルス)

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超分子 #3: RNA

超分子名称: RNA / タイプ: complex / ID: 3 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #2-#4
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物) / Synthetically produced: Yes

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分子 #1: RNA-directed RNA polymerase L

分子名称: RNA-directed RNA polymerase L / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: RNA-directed RNA polymerase
由来(天然)生物種: Lassa virus Josiah (ウイルス)
分子量理論値: 255.200422 KDa
組換発現生物種: Pichia (菌類)
配列文字列: MEEDIAYVKD LVSKYLVDNE RLSRQKLAFL VQTEPRMLLM EGLKLLSLCI EVDSCNANGC EHNSEDKSVE KILHECGILT PSLCFVVPD GYKLTGNVLI LLECFVRSSP ANFEQKYIED LKKLEQLRED LKSVDINLIP LIDGRTSFYN EQLPDWVNDK L RDTLFSLL ...文字列:
MEEDIAYVKD LVSKYLVDNE RLSRQKLAFL VQTEPRMLLM EGLKLLSLCI EVDSCNANGC EHNSEDKSVE KILHECGILT PSLCFVVPD GYKLTGNVLI LLECFVRSSP ANFEQKYIED LKKLEQLRED LKSVDINLIP LIDGRTSFYN EQLPDWVNDK L RDTLFSLL RYAQESNSLF EESEYSRLCE SLSMTSGRLS GIESLNTLLD NRSDHYEEII ALCHQGINNK LTAHEVKLQI EE EYQVFRN RLRGGEIKCQ FMRVNKDHLL SEFNKLYIDD GVVVEENLEQ LTHQFKRASP ILRFLYSDIE GEEDRRNTQA IKE HQMQCW RSFLNKVKSL RILNTRRKLL LIFDTLILLA SKYDHIKQGC LQGWLGSCFV SVNDRLVSLD STKRDLKKWI ERRQ QVESS KSTAPSQCLS KNQILSSIIQ KTIKRATAAM EDVGINMNHF GVDMSVIGLD CYDSIMNFDV TGVTPTISYQ KSQEE TFPY AMGVVELSET TDLGRLSSLS LALINSMKTS STVKLRQNEF GAARYQVVRC KEAYCQEFLL DGVKFQLVYQ KTGECS KCY AINNDKVGEV CSFYADPKRY FPAIFSAEVL QATVDTMITW IKDCNELEKE LTHIKLLTKM ILVLILAHPS KRSQKLL QN LRYFIMAYVS DYHHVDLMDK IKEKLITETE FLLYKLIRAL ISLILCNEVK SMMTNRFKFI LNVSYMCHFI TKETPDRL T DQIKCFEKFL EPKIEFGHVS VNPADIATEE ELMDMAYHAK KFLSKEGCTA PRGPEYKKPG VSKKFLSLLT SSFNNGSLF KEKEVKKELR DPIITSGCAT ALDLASNKSV VVNKYTDGSR VLNYDFNKLT ALAVTQLTEV FSRKGKHLLN RQDYEYKVQQ AMSNLVLGS QQQGVNVDRS DLDEILLEGS ASLYFDQLRE TVQKIVDQYR EPAGLGSMKG GNSEPSINDL DELIPNKFHI R LIKGELSN HMVEDFDCEI LPDSFYKEFC DNVYSNHKMK EKYFYCGHMS QCPIGELSKA VTTRTYFEQE YFQCFKSVLL IM NANKLMG KYSHYRSRNL NFKFDTGKLS DDVRISERES NSEALSKALS LTNCTTAMLK NLCFYSQESP QSYNSVGPDT GRL KFSLSY KEQVGGNREL YIGDLRTKMF TRLIEDYFEA LSLQLSGSCL NNEKEFENAI LSMKLNVSLA HVSYSMDHSK WGPM MCPFL FLAVLQNLIF LSKDLQADIK GRDYLSTLLT WHMHKMVEIP FNVVSAMMKS FIKAQLGLRK STSQSITEDF FYSNF QVGV VPSHVSSILD MGQGILHNTS DFYALISERF INYAISSVCG GSIDAYTSSD DQISLFNQDL TDLMQRDPEE FKTLLE FHY YMSNQLNKFI SPKSVVGRFV AEFKSRFYVW GDEVPLLTKF VAAALHNIKC KEPHQLAETI DTIIDQSVAN GVPVHLC NL IQLRTLSLLQ YARYPIDPFL LNCETDVKDW VDGNRSYRIM RQIESLIPEA CGKIRSMLRK LFNKLKTGQL HEEFTTNY L SGEHVSSLKN LCIILDVDPP SESDLEFSWL NLAAYHPLRM VLRQKVIYSG AVNLDDEKIP TIVKTIQNKL SSTFTRGAQ KLLSEAINKS AFQSSIASGF VGLCRTLGSK CVRGPNKENL YIKSIQSLIS NTQGIELLTN NHGIQYWRVP LNLKEEKISV AGYFRPLLW DYMCISLSTA IELGAWVLGE PKAAKPLEFF KHNPCDYFPL KPTASKLLED RVGVNHIIHS LRRLYPSMFE K HILPFMSD LASTKMKWSP RIKFLDLCVA LDVNCEALSL VSHIVKWKRE EHYIVLSSEL RLSHSRSHEP MVEERVVSTS DA VDNFMRQ IYFESYVRSF VATTRTLGSF TWFPHKTSIP EGEGLQRLGP FSSFVEKVIY KGIERPMFKY DLMMGYAWID FDV EPAKFN YNQLIASGLV SSKFDSLEDF FDAIESLPPG SVKLSQTIRF QIKSQDASFR ESFAIHLNFV GSMNEQGKYL VQDV AVMYS GAVNSCVLTD CWRLVLSGPT FKGKSAWYVD TEAINEFMSD TNQLGEVTPV EIVIDIDRLQ FVEHDFVLVG PCSEA IPLV VHRGGLWECN KRLASFSPVL QDQDLELFVR EVGDTSPDLL IGALSAMMLD RLKLRMQWSG VDIVSVLKKV MPKDGL KVL NAAFEAVDDW IEFKGYALCF SKSKRRVMIQ SSGGKLRLKG RTCEELLEKE EEVEDIESAS NSLEVLFQ

UniProtKB: RNA-directed RNA polymerase L

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分子 #2: RNA (14-MER)

分子名称: RNA (14-MER) / タイプ: rna / ID: 2 / コピー数: 1
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 4.516763 KDa
配列文字列:
GCGCACCGGG GAUC

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分子 #3: RNA (32-MER)

分子名称: RNA (32-MER) / タイプ: rna / ID: 3 / コピー数: 1
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 10.374283 KDa
配列文字列:
GGGAGAUGAA AGUCUCCAAC UGAAGAGUCC AA

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分子 #4: RNA (9-MER)

分子名称: RNA (9-MER) / タイプ: rna / ID: 4 / コピー数: 1
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 2.808703 KDa
配列文字列:
GGACUCUUC

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分子 #5: [[(2~{R},3~{R},4~{S},5~{R})-4-fluoranyl-5-(5-iodanyl-4-methyl-pyr...

分子名称: [[(2~{R},3~{R},4~{S},5~{R})-4-fluoranyl-5-(5-iodanyl-4-methyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-oxidanyl-oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] phosphono hydrogen phosphate
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: A1LVZ
分子量理論値: 633.092 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 300
凍結凍結剤: ETHANE / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡JEOL CRYO ARM 300
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 検出モード: SUPER-RESOLUTION / 平均電子線量: 40.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.02 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 225955
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

精密化プロトコル: AB INITIO MODEL
得られたモデル

PDB-8xpo:
Cryo-EM structure of Lassa virus RdRP elongation complex with the NTP form of compound HNC-1664 bound in the active site

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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