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タイトルAn adenosine analog shows high antiviral potency against coronavirus and arenavirus mainly through an unusual base pairing mode.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 15, Issue 1, Page 10750, Year 2024
掲載日2024年12月30日
著者Xiaoying Jia / Xuping Jing / Ming Li / Minli Gao / Yao Zhong / Entao Li / Yang Liu / Rui Li / Guoqiang Yao / Qiaojie Liu / Minmin Zhou / Yuxia Hou / Linfeng An / Yibao Hong / Shanshan Li / Jiancun Zhang / Wei Wang / Kaiming Zhang / Peng Gong / Sandra Chiu /
PubMed 要旨By targeting the essential viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRP), nucleoside analogs (NAs) have exhibited great potential in antiviral therapy for RNA virus-related diseases. However, most ribose- ...By targeting the essential viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRP), nucleoside analogs (NAs) have exhibited great potential in antiviral therapy for RNA virus-related diseases. However, most ribose-modified NAs do not present broad-spectrum features, likely due to differences in ribose-RdRP interactions across virus families. Here, we show that HNC-1664, an adenosine analog with modifications both in ribose and base, has broad-spectrum antiviral activity against positive-strand coronaviruses and negative-strand arenaviruses. Importantly, treatment with HNC-1664 demonstrate anti-SARS-CoV-2 efficacy in infected K18-human ACE2 mice, with reduced viral titer and mortality, as well as improved lung injury. Enzymology data demonstrate that HNC-1664 inhibits RNA synthesis mainly at the pre-catalysis stage. The cryo-EM structures of HNC-1664-bound RdRP-RNA complexes from both SARS-CoV-2 and LASV reveal an unusual base pairing mode of HNC-1664 in part due to its base modification, thus revealing its great potency in binding but not catalysis. Under certain circumstances, 1664-TP can be slowly incorporated by RdRP through regular Watson-Crick base pairing, as evidenced by enzymology data and an HNC-1664-incorporated crystal structure of the RdRP-RNA complex. Overall, HNC-1664 achieves broad-spectrum characteristics by favoring an alternative base pairing strategy to non-catalytically block RNA synthesis, providing a novel concept for the rational development of NA drugs.
リンクNat Commun / PubMed:39737930 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度3 - 3.29 Å
構造データ

38422

8xko

EMDB-38422, PDB-8xko:
CryoEM structure of compound HNC-1664 bound with RdRP-RNA complex of SARS-CoV-2
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.29 Å

38557

8xpo

EMDB-38557, PDB-8xpo:
Cryo-EM structure of Lassa virus RdRP elongation complex with the NTP form of compound HNC-1664 bound in the active site
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.02 Å

PDB-8xpp:
Crystal structure of the enterovirus 71 RdRP elongation complex with the nucleoside monophosphate form of compound HNC-1664 at product position -1 (post-translocation state)
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 3 Å

化合物

PDB-1lvz:
METARHODOPSIN II BOUND STRUCTURE OF C-TERMINAL PEPTIDE OF ALPHA-SUBUNIT OF TRANSDUCIN

ChemComp-MG:
Unknown entry / マグネシウムジカチオン

ChemComp-ZN:
Unknown entry

由来
  • severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS コロナウイルス)
  • severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (ウイルス)
  • synthetic construct (人工物)
  • lassa virus josiah (ウイルス)
  • enterovirus a71 (エンテロウイルス)
キーワードVIRAL PROTEIN/RNA / RNA dependent RNA polymerase / SARS-CoV-2 / nucleoside analog / VIRAL PROTEIN / VIRAL PROTEIN-RNA complex / REPLICATION / Lassa virus / RNA-dependent RNA polymerase / elongation complex / enterovirus 71

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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