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万見
- PDB-8x9t: Identification, structure and agonist design of an androgen membr... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8x9t
タイトルIdentification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor
要素
  • (Guanine nucleotide-binding protein ...) x 2
  • Adhesion G-protein coupled receptor D1
  • Gs protein alpha subunit
  • scFv16
キーワードMEMBRANE PROTEIN / adhesion GPCR / GPR133
機能・相同性
機能・相同性情報


G-protein activation / Activation of the phototransduction cascade / Glucagon-type ligand receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / G beta:gamma signalling through CDC42 / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits ...G-protein activation / Activation of the phototransduction cascade / Glucagon-type ligand receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / G beta:gamma signalling through CDC42 / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Ca2+ pathway / G alpha (z) signalling events / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / G alpha (q) signalling events / G alpha (i) signalling events / Activation of G protein gated Potassium channels / G-protein activation / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through PLC beta / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / Thromboxane signalling through TP receptor / Presynaptic function of Kainate receptors / G beta:gamma signalling through CDC42 / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / G alpha (12/13) signalling events / Glucagon-type ligand receptors / G beta:gamma signalling through BTK / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / Ca2+ pathway / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / G alpha (z) signalling events / Extra-nuclear estrogen signaling / G alpha (s) signalling events / photoreceptor outer segment membrane / G alpha (q) signalling events / G alpha (i) signalling events / spectrin binding / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase activity / photoreceptor outer segment / photoreceptor inner segment / cardiac muscle cell apoptotic process / G protein-coupled receptor activity / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / cellular response to catecholamine stimulus / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / cellular response to prostaglandin E stimulus / G-protein beta-subunit binding / heterotrimeric G-protein complex / sensory perception of taste / signaling receptor complex adaptor activity / cell body / GTPase binding / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / retina development in camera-type eye / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / cellular response to hypoxia / cell population proliferation / cell surface receptor signaling pathway / nuclear speck / G protein-coupled receptor signaling pathway / GTPase activity / synapse / dendrite / protein-containing complex binding / nucleoplasm / membrane / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Concanavalin A-like lectin/glucanases superfamily / Pentraxin-related / Pentraxin (PTX) domain profile. / GAIN domain superfamily / GPCR proteolysis site, GPS, motif / GPS motif / GAIN-B domain profile. / G-protein-coupled receptor proteolytic site domain / G-protein coupled receptors family 2 signature 2. / GPCR, family 2, secretin-like, conserved site ...Concanavalin A-like lectin/glucanases superfamily / Pentraxin-related / Pentraxin (PTX) domain profile. / GAIN domain superfamily / GPCR proteolysis site, GPS, motif / GPS motif / GAIN-B domain profile. / G-protein-coupled receptor proteolytic site domain / G-protein coupled receptors family 2 signature 2. / GPCR, family 2, secretin-like, conserved site / GPCR, family 2, secretin-like / 7 transmembrane receptor (Secretin family) / GPCR, family 2-like / G-protein coupled receptors family 2 profile 2. / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / Concanavalin A-like lectin/glucanase domain superfamily / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / WD domain, G-beta repeat / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Adhesion G-protein coupled receptor D1
類似検索 - 構成要素
生物種Bos taurus (ウシ)
Rattus norvegicus (ドブネズミ)
Homo sapiens (ヒト)
synthetic construct (人工物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.75 Å
データ登録者Ping, Y.Q. / Yang, Z.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC) 中国
引用
ジャーナル: Cell / 年: 2025
タイトル: Identification, structure, and agonist design of an androgen membrane receptor.
著者: Zhao Yang / Yu-Qi Ping / Ming-Wei Wang / Chao Zhang / Shu-Hua Zhou / Yue-Tong Xi / Kong-Kai Zhu / Wei Ding / Qi-Yue Zhang / Zhi-Chen Song / Ru-Jia Zhao / Zi-Lu He / Meng-Xin Wang / Lei Qi / ...著者: Zhao Yang / Yu-Qi Ping / Ming-Wei Wang / Chao Zhang / Shu-Hua Zhou / Yue-Tong Xi / Kong-Kai Zhu / Wei Ding / Qi-Yue Zhang / Zhi-Chen Song / Ru-Jia Zhao / Zi-Lu He / Meng-Xin Wang / Lei Qi / Christian Ullmann / Albert Ricken / Torsten Schöneberg / Zhen-Ji Gan / Xiao Yu / Peng Xiao / Fan Yi / Ines Liebscher / Jin-Peng Sun /
要旨: Androgens, such as 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT), regulate numerous functions by binding to nuclear androgen receptors (ARs) and potential unknown membrane receptors. Here, we report that the ...Androgens, such as 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT), regulate numerous functions by binding to nuclear androgen receptors (ARs) and potential unknown membrane receptors. Here, we report that the androgen 5α-DHT activates membrane receptor GPR133 in muscle cells, thereby increasing intracellular cyclic AMP (cAMP) levels and enhancing muscle strength. Further cryoelectron microscopy (cryo-EM) structural analysis of GPR133-Gs in complex with 5α-DHT or its derivative methenolone (MET) reveals the structural basis for androgen recognition. Notably, the presence of the "Φ(F/L)-F-W" and the "F××N/D" motifs, which recognize the hydrophobic steroid core and polar groups, respectively, are common in adhesion GPCRs (aGPCRs), suggesting that many aGPCRs may recognize different steroid hormones. Finally, we exploited in silico screening methods to identify a small molecule, AP503, which activates GPR133 and separates the beneficial muscle-strengthening effects from side effects mediated by AR. Thus, GPR133 represents an androgen membrane receptor that contributes to normal androgen physiology and has important therapeutic potentials.
#1: ジャーナル: Nature / 年: 2022
タイトル: Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs.
著者: Yu-Qi Ping / Peng Xiao / Fan Yang / Ru-Jia Zhao / Sheng-Chao Guo / Xu Yan / Xiang Wu / Chao Zhang / Yan Lu / Fenghui Zhao / Fulai Zhou / Yue-Tong Xi / Wanchao Yin / Feng-Zhen Liu / Dong-Fang ...著者: Yu-Qi Ping / Peng Xiao / Fan Yang / Ru-Jia Zhao / Sheng-Chao Guo / Xu Yan / Xiang Wu / Chao Zhang / Yan Lu / Fenghui Zhao / Fulai Zhou / Yue-Tong Xi / Wanchao Yin / Feng-Zhen Liu / Dong-Fang He / Dao-Lai Zhang / Zhong-Liang Zhu / Yi Jiang / Lutao Du / Shi-Qing Feng / Torsten Schöneberg / Ines Liebscher / H Eric Xu / Jin-Peng Sun /
要旨: Adhesion G-protein-coupled receptors (aGPCRs) are important for organogenesis, neurodevelopment, reproduction and other processes. Many aGPCRs are activated by a conserved internal (tethered) agonist ...Adhesion G-protein-coupled receptors (aGPCRs) are important for organogenesis, neurodevelopment, reproduction and other processes. Many aGPCRs are activated by a conserved internal (tethered) agonist sequence known as the Stachel sequence. Here, we report the cryogenic electron microscopy (cryo-EM) structures of two aGPCRs in complex with G: GPR133 and GPR114. The structures indicate that the Stachel sequences of both receptors assume an α-helical-bulge-β-sheet structure and insert into a binding site formed by the transmembrane domain (TMD). A hydrophobic interaction motif (HIM) within the Stachel sequence mediates most of the intramolecular interactions with the TMD. Combined with the cryo-EM structures, biochemical characterization of the HIM motif provides insight into the cross-reactivity and selectivity of the Stachel sequences. Two interconnected mechanisms, the sensing of Stachel sequences by the conserved 'toggle switch' W and the constitution of a hydrogen-bond network formed by Q/Y and the P/VφφG motif (φ indicates a hydrophobic residue), are important in Stachel sequence-mediated receptor activation and G coupling. Notably, this network stabilizes kink formation in TM helices 6 and 7 (TM6 and TM7, respectively). A common G-binding interface is observed between the two aGPCRs, and GPR114 has an extended TM7 that forms unique interactions with G. Our structures reveal the detailed mechanisms of aGPCR activation by Stachel sequences and their G coupling.
履歴
登録2023年12月1日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02025年2月12日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年4月9日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Gs protein alpha subunit
B: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
G: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
R: Adhesion G-protein coupled receptor D1
S: scFv16
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)182,4216
ポリマ－181,9965
非ポリマー4261
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 , 2種, 2分子 AR

#1: タンパク質 Gs protein alpha subunit


分子量: 41879.465 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Bos taurus (ウシ)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
#4: タンパク質 Adhesion G-protein coupled receptor D1


分子量: 65688.828 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ADGRD1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q6QNK2

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Guanine nucleotide-binding protein ... , 2種, 2分子 BG

#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Transducin beta chain 1


分子量: 37784.301 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Rattus norvegicus (ドブネズミ) / 遺伝子: Gnb1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P54311
#3: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 7861.143 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Bos taurus (ウシ) / 遺伝子: GNG2
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P63212

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抗体 / 非ポリマー , 2種, 2分子 S

#5: 抗体 scFv16


分子量: 28781.988 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) synthetic construct (人工物)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
#6: 化合物 ChemComp-YNH / methyl 3-[2-(2,4-dimethylphenoxy)ethanoylamino]-4-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzoate


分子量: 425.521 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C24H31N3O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Complex of GPR133 with agonist and G protein trimer / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#5 / 由来: MULTIPLE SOURCES
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
11Bos taurus (ウシ)9913
21Rattus norvegicus (ドブネズミ)10116
31Homo sapiens (ヒト)9606
41synthetic construct (人工物)32630
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2200 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1200 nm
撮影電子線照射量: 60 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.75 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 249492 / 対称性のタイプ: POINT
精密化最高解像度: 2.75 Å
立体化学のターゲット値: REAL-SPACE (WEIGHTED MAP SUM AT ATOM CENTERS)
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0038442
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.55511497
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d4.6351190
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0411340
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0051448

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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