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- PDB-8voj: The Cryo-EM structure of LSD1-CoREST-HDAC1 in complex with KBTBD4... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8voj
タイトルThe Cryo-EM structure of LSD1-CoREST-HDAC1 in complex with KBTBD4 enhanced by UM171 and IP6
要素
  • Histone deacetylase 1
  • Isoform 2 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
  • REST corepressor 1
キーワードTRANSCRIPTION / molecular glue / protein degradation / E3 ligase / transcription and translation
機能・相同性
機能・相同性情報


Loss of MECP2 binding ability to 5mC-DNA / Krueppel-associated box domain binding / Repression of WNT target genes / MECP2 regulates transcription of neuronal ligands / protein lysine delactylase activity / p75NTR negatively regulates cell cycle via SC1 / epidermal cell differentiation / positive regulation of megakaryocyte differentiation / histone decrotonylase activity / fungiform papilla formation ...Loss of MECP2 binding ability to 5mC-DNA / Krueppel-associated box domain binding / Repression of WNT target genes / MECP2 regulates transcription of neuronal ligands / protein lysine delactylase activity / p75NTR negatively regulates cell cycle via SC1 / epidermal cell differentiation / positive regulation of megakaryocyte differentiation / histone decrotonylase activity / fungiform papilla formation / NuRD complex / regulation of cell fate specification / negative regulation of androgen receptor signaling pathway / negative regulation of stem cell population maintenance / endoderm development / histone deacetylase activity, hydrolytic mechanism / Transcription of E2F targets under negative control by p107 (RBL1) and p130 (RBL2) in complex with HDAC1 / histone deacetylase / regulation of stem cell differentiation / Regulation of MITF-M-dependent genes involved in apoptosis / STAT3 nuclear events downstream of ALK signaling / Transcription of E2F targets under negative control by DREAM complex / DNA repair complex / histone deacetylase activity / protein lysine deacetylase activity / 加水分解酵素; ペプチド以外のCN結合加水分解酵素; 鎖状アミドに作用 / embryonic digit morphogenesis / positive regulation of intracellular estrogen receptor signaling pathway / Notch-HLH transcription pathway / DNA methylation-dependent constitutive heterochromatin formation / negative regulation of gene expression, epigenetic / G1/S-Specific Transcription / odontogenesis of dentin-containing tooth / Sin3-type complex / eyelid development in camera-type eye / histone deacetylase complex / positive regulation of stem cell population maintenance / E-box binding / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway / histone methyltransferase complex / oligodendrocyte differentiation / RNA Polymerase I Transcription Initiation / G0 and Early G1 / positive regulation of oligodendrocyte differentiation / host-mediated suppression of viral transcription / Regulation of MECP2 expression and activity / hair follicle placode formation / FOXO-mediated transcription of oxidative stress, metabolic and neuronal genes / NF-kappaB binding / Regulation of MITF-M-dependent genes involved in cell cycle and proliferation / RNA polymerase II core promoter sequence-specific DNA binding / core promoter sequence-specific DNA binding / Transcriptional regulation of brown and beige adipocyte differentiation by EBF2 / Regulation of TP53 Activity through Acetylation / MECP2 regulates neuronal receptors and channels / cellular response to platelet-derived growth factor stimulus / heterochromatin / Nuclear events stimulated by ALK signaling in cancer / transcription repressor complex / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / negative regulation of cell migration / SUMOylation of chromatin organization proteins / Regulation of PTEN gene transcription / transcription corepressor binding / ERCC6 (CSB) and EHMT2 (G9a) positively regulate rRNA expression / erythrocyte differentiation / Regulation of endogenous retroelements by KRAB-ZFP proteins / negative regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / hippocampus development / circadian regulation of gene expression / HDACs deacetylate histones / Regulation of endogenous retroelements by Piwi-interacting RNAs (piRNAs) / promoter-specific chromatin binding / Deactivation of the beta-catenin transactivating complex / negative regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway / Downregulation of SMAD2/3:SMAD4 transcriptional activity / SMAD2/SMAD3:SMAD4 heterotrimer regulates transcription / negative regulation of canonical Wnt signaling pathway / Formation of the beta-catenin:TCF transactivating complex / RUNX1 regulates genes involved in megakaryocyte differentiation and platelet function / Negative Regulation of CDH1 Gene Transcription / NoRC negatively regulates rRNA expression / NOTCH1 Intracellular Domain Regulates Transcription / Constitutive Signaling by NOTCH1 PEST Domain Mutants / Constitutive Signaling by NOTCH1 HD+PEST Domain Mutants / histone deacetylase binding / neuron differentiation / p53 binding / transcription corepressor activity / heterochromatin formation / Factors involved in megakaryocyte development and platelet production / chromatin organization / transcription regulator complex / Estrogen-dependent gene expression / DNA-binding transcription factor binding / Potential therapeutics for SARS / RNA polymerase II-specific DNA-binding transcription factor binding / RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding / chromatin remodeling
類似検索 - 分子機能
Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / KBTBD4, BTB/POZ domain / KBTBD4, BACK domain / Kelch repeat type 2 / Kelch motif / : / Helical region in REST corepressor / : / ELM2 domain / ELM2 domain ...Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / KBTBD4, BTB/POZ domain / KBTBD4, BACK domain / Kelch repeat type 2 / Kelch motif / : / Helical region in REST corepressor / : / ELM2 domain / ELM2 domain / ELM2 domain profile. / ELM2 / Histone deacetylase / BTB-kelch protein / BTB/Kelch-associated / BTB And C-terminal Kelch / BTB And C-terminal Kelch / SANT domain profile. / SANT domain / Kelch-type beta propeller / Histone deacetylase family / Histone deacetylase domain / Histone deacetylase domain superfamily / Histone deacetylase domain / Myb-like DNA-binding domain / Ureohydrolase domain superfamily / BTB/POZ domain / BTB domain profile. / SANT SWI3, ADA2, N-CoR and TFIIIB'' DNA-binding domains / SANT/Myb domain / Broad-Complex, Tramtrack and Bric a brac / BTB/POZ domain / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Homeobox-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / INOSITOL HEXAKISPHOSPHATE / Histone deacetylase 1 / Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / REST corepressor 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.77 Å
データ登録者Xie, X. / Mao, H. / Liau, B. / Zheng, N.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
引用
ジャーナル: Nature / 年: 2025
タイトル: UM171 glues asymmetric CRL3-HDAC1/2 assembly to degrade CoREST corepressors.
著者: Megan J R Yeo / Olivia Zhang / Xiaowen Xie / Eunju Nam / N Connor Payne / Pallavi M Gosavi / Hui Si Kwok / Irtiza Iram / Ceejay Lee / Jiaming Li / Nicholas J Chen / Khanh Nguyen / Hanjie ...著者: Megan J R Yeo / Olivia Zhang / Xiaowen Xie / Eunju Nam / N Connor Payne / Pallavi M Gosavi / Hui Si Kwok / Irtiza Iram / Ceejay Lee / Jiaming Li / Nicholas J Chen / Khanh Nguyen / Hanjie Jiang / Zhipeng A Wang / Kwangwoon Lee / Haibin Mao / Stefan A Harry / Idris A Barakat / Mariko Takahashi / Amanda L Waterbury / Marco Barone / Andrea Mattevi / Steven A Carr / Namrata D Udeshi / Liron Bar-Peled / Philip A Cole / Ralph Mazitschek / Brian B Liau / Ning Zheng /
要旨: UM171 is a potent agonist of ex vivo human haematopoietic stem cell self-renewal. By co-opting KBTBD4, a substrate receptor of the CUL3-RING E3 ubiquitin ligase (CRL3) complex, UM171 promotes the ...UM171 is a potent agonist of ex vivo human haematopoietic stem cell self-renewal. By co-opting KBTBD4, a substrate receptor of the CUL3-RING E3 ubiquitin ligase (CRL3) complex, UM171 promotes the degradation of the LSD1-CoREST corepressor complex, thereby limiting haematopoietic stem cell attrition. However, the direct target and mechanism of action of UM171 remain unclear. Here we show that UM171 acts as a molecular glue to induce high-affinity interactions between KBTBD4 and HDAC1/2 to promote corepressor degradation. Through proteomics and chemical inhibitor studies, we identify the principal target of UM171 as HDAC1/2. Cryo-electron microscopy analysis of dimeric KBTBD4 bound to UM171 and the LSD1-HDAC1-CoREST complex identifies an asymmetric assembly in which a single UM171 molecule enables a pair of KELCH-repeat propeller domains to recruit the HDAC1 catalytic domain. One KBTBD4 propeller partially masks the rim of the HDAC1 active site, which is exploited by UM171 to extend the E3-neosubstrate interface. The other propeller cooperatively strengthens HDAC1 binding through a distinct interface. The overall CoREST-HDAC1/2-KBTBD4 interaction is further buttressed by the endogenous cofactor inositol hexakisphosphate, which acts as a second molecular glue. The functional relevance of the quaternary complex interaction surfaces is demonstrated by base editor scanning of KBTBD4 and HDAC1. By delineating the direct target of UM171 and its mechanism of action, we reveal how the cooperativity offered by a dimeric CRL3 E3 can be leveraged by a small molecule degrader.
#1: ジャーナル: Protein Sci / 年: 2018
タイトル: UCSF ChimeraX: Meeting modern challenges in visualization and analysis.
著者: Thomas D Goddard / Conrad C Huang / Elaine C Meng / Eric F Pettersen / Gregory S Couch / John H Morris / Thomas E Ferrin /
要旨: UCSF ChimeraX is next-generation software for the visualization and analysis of molecular structures, density maps, 3D microscopy, and associated data. It addresses challenges in the size, scope, and ...UCSF ChimeraX is next-generation software for the visualization and analysis of molecular structures, density maps, 3D microscopy, and associated data. It addresses challenges in the size, scope, and disparate types of data attendant with cutting-edge experimental methods, while providing advanced options for high-quality rendering (interactive ambient occlusion, reliable molecular surface calculations, etc.) and professional approaches to software design and distribution. This article highlights some specific advances in the areas of visualization and usability, performance, and extensibility. ChimeraX is free for noncommercial use and is available from http://www.rbvi.ucsf.edu/chimerax/ for Windows, Mac, and Linux.
履歴
登録2024年1月15日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年12月4日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年6月18日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Isoform 2 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
B: Isoform 2 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
C: Histone deacetylase 1
D: REST corepressor 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)222,2767
ポリマ－221,0974
非ポリマー1,1793
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

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タンパク質 , 3種, 4分子 ABCD

#1: タンパク質 Isoform 2 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / BTB and kelch domain-containing protein 4


分子量: 59971.711 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KBTBD4, BKLHD4 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: Q9NVX7
#2: タンパク質 Histone deacetylase 1 / HD1 / Protein deacetylase HDAC1 / Protein decrotonylase HDAC1


分子量: 55178.906 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: HDAC1, RPD3L1 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: Q13547, histone deacetylase, 加水分解酵素; ペプチド以外のCN結合加水分解酵素; 鎖状アミドに作用
#3: タンパク質 REST corepressor 1 / Protein CoREST


分子量: 45974.441 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: RCOR1, KIAA0071, RCOR / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q9UKL0

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非ポリマー , 3種, 3分子

#4: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 式: Zn / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
#5: 化合物 ChemComp-IHP / INOSITOL HEXAKISPHOSPHATE / MYO-INOSITOL HEXAKISPHOSPHATE / INOSITOL 1,2,3,4,5,6-HEXAKISPHOSPHATE


分子量: 660.035 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C6H18O24P6
#6: 化合物 ChemComp-A1ACV / (1r,4r)-N~1~-[(7P)-2-benzyl-7-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl]cyclohexane-1,4-diamine


分子量: 453.542 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H27N9 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: LHC-K4 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#3 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

顕微鏡モデル: TFS GLACIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 200 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm
撮影電子線照射量: 54.4 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.21.1_5286: / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING ONLY
3次元再構成解像度: 3.77 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 186315 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00312390
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.63816797
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d5.6071700
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0451829
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0042167

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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