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万見
- PDB-9dtg: The cryo-EM structure of apo KBTBD4 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9dtg
タイトルThe cryo-EM structure of apo KBTBD4
要素Isoform 2 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
キーワードLIGASE / molecular glue / targeted protein degradation / E3 ligase / transcription and tranlation
機能・相同性
機能・相同性情報


Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / KBTBD4, BTB/POZ domain / KBTBD4, BACK domain / Kelch repeat type 2 / Kelch motif / BTB-kelch protein / BTB/Kelch-associated / BTB And C-terminal Kelch / BTB And C-terminal Kelch / Kelch-type beta propeller ...Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / KBTBD4, BTB/POZ domain / KBTBD4, BACK domain / Kelch repeat type 2 / Kelch motif / BTB-kelch protein / BTB/Kelch-associated / BTB And C-terminal Kelch / BTB And C-terminal Kelch / Kelch-type beta propeller / BTB/POZ domain / BTB domain profile. / Broad-Complex, Tramtrack and Bric a brac / BTB/POZ domain / SKP1/BTB/POZ domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.83 Å
データ登録者Xie, X. / Mao, H. / Liau, B. / Zheng, N.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2025
タイトル: UM171 glues asymmetric CRL3-HDAC1/2 assembly to degrade CoREST corepressors.
著者: Megan J R Yeo / Olivia Zhang / Xiaowen Xie / Eunju Nam / N Connor Payne / Pallavi M Gosavi / Hui Si Kwok / Irtiza Iram / Ceejay Lee / Jiaming Li / Nicholas J Chen / Khanh Nguyen / Hanjie ...著者: Megan J R Yeo / Olivia Zhang / Xiaowen Xie / Eunju Nam / N Connor Payne / Pallavi M Gosavi / Hui Si Kwok / Irtiza Iram / Ceejay Lee / Jiaming Li / Nicholas J Chen / Khanh Nguyen / Hanjie Jiang / Zhipeng A Wang / Kwangwoon Lee / Haibin Mao / Stefan A Harry / Idris A Barakat / Mariko Takahashi / Amanda L Waterbury / Marco Barone / Andrea Mattevi / Steven A Carr / Namrata D Udeshi / Liron Bar-Peled / Philip A Cole / Ralph Mazitschek / Brian B Liau / Ning Zheng /
要旨: UM171 is a potent agonist of ex vivo human haematopoietic stem cell self-renewal. By co-opting KBTBD4, a substrate receptor of the CUL3-RING E3 ubiquitin ligase (CRL3) complex, UM171 promotes the ...UM171 is a potent agonist of ex vivo human haematopoietic stem cell self-renewal. By co-opting KBTBD4, a substrate receptor of the CUL3-RING E3 ubiquitin ligase (CRL3) complex, UM171 promotes the degradation of the LSD1-CoREST corepressor complex, thereby limiting haematopoietic stem cell attrition. However, the direct target and mechanism of action of UM171 remain unclear. Here we show that UM171 acts as a molecular glue to induce high-affinity interactions between KBTBD4 and HDAC1/2 to promote corepressor degradation. Through proteomics and chemical inhibitor studies, we identify the principal target of UM171 as HDAC1/2. Cryo-electron microscopy analysis of dimeric KBTBD4 bound to UM171 and the LSD1-HDAC1-CoREST complex identifies an asymmetric assembly in which a single UM171 molecule enables a pair of KELCH-repeat propeller domains to recruit the HDAC1 catalytic domain. One KBTBD4 propeller partially masks the rim of the HDAC1 active site, which is exploited by UM171 to extend the E3-neosubstrate interface. The other propeller cooperatively strengthens HDAC1 binding through a distinct interface. The overall CoREST-HDAC1/2-KBTBD4 interaction is further buttressed by the endogenous cofactor inositol hexakisphosphate, which acts as a second molecular glue. The functional relevance of the quaternary complex interaction surfaces is demonstrated by base editor scanning of KBTBD4 and HDAC1. By delineating the direct target of UM171 and its mechanism of action, we reveal how the cooperativity offered by a dimeric CRL3 E3 can be leveraged by a small molecule degrader.
履歴
登録2024年9月30日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年11月27日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年11月27日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年11月27日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02024年11月27日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02024年11月27日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年2月12日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
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改定 1.22025年2月26日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
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改定 1.12025年2月26日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Database references / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / EM metadata / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
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改定 1.32025年3月19日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Isoform 2 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
B: Isoform 2 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)119,9432
ポリマ－119,9432
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Isoform 2 of Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / BTB and kelch domain-containing protein 4


分子量: 59971.711 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KBTBD4, BKLHD4 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: Q9NVX7
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: KBTBD4 dimer / タイプ: COMPLEX / Entity ID: all / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
緩衝液pH: 8
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

顕微鏡モデル: TFS GLACIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 200 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.20.1_4487: / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING ONLY
3次元再構成解像度: 3.83 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 550442 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0028244
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.60811192
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d3.9351106
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0421267
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0051438

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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