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- PDB-8uzh: SUMO fused Trehalose Synthase (TreS) of Mycobacterium tuberculosis -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8uzh
タイトルSUMO fused Trehalose Synthase (TreS) of Mycobacterium tuberculosis
要素SUMO fused Trehalose Synthase (TreS),Trehalose synthase/amylase TreS
キーワードSUGAR BINDING PROTEIN / TreS / Trehalose Synthase / Mycobacterium tuberculosis / CYTOSOLIC PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


maltose alpha-D-glucosyltransferase / maltose alpha-D-glucosyltransferase activity / SUMO is conjugated to E1 (UBA2:SAE1) / SUMOylation of nuclear envelope proteins / SUMO is transferred from E1 to E2 (UBE2I, UBC9) / capsule polysaccharide biosynthetic process / SUMO is proteolytically processed / SUMOylation of transcription factors / SUMOylation of transcription cofactors / Postmitotic nuclear pore complex (NPC) reformation ...maltose alpha-D-glucosyltransferase / maltose alpha-D-glucosyltransferase activity / SUMO is conjugated to E1 (UBA2:SAE1) / SUMOylation of nuclear envelope proteins / SUMO is transferred from E1 to E2 (UBE2I, UBC9) / capsule polysaccharide biosynthetic process / SUMO is proteolytically processed / SUMOylation of transcription factors / SUMOylation of transcription cofactors / Postmitotic nuclear pore complex (NPC) reformation / septin ring / SUMOylation of DNA damage response and repair proteins / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / SUMOylation of DNA replication proteins / alpha-amylase / SUMOylation of SUMOylation proteins / Recruitment and ATM-mediated phosphorylation of repair and signaling proteins at DNA double strand breaks / glycogen biosynthetic process / SUMOylation of RNA binding proteins / alpha-amylase activity / SUMOylation of chromatin organization proteins / ubiquitin-like protein ligase binding / protein sumoylation / polysaccharide catabolic process / condensed nuclear chromosome / protein tag activity / metal ion binding / identical protein binding / nucleus
類似検索 - 分子機能
Trehalose synthase/alpha-amylase, N-terminal / Maltogenic Amylase, C-terminal / Maltogenic Amylase, C-terminal domain / Oligo-1,6-glucosidase, domain 2 / Rad60/SUMO-like domain / Ubiquitin-2 like Rad60 SUMO-like / Alpha amylase, catalytic domain / Glycosyl hydrolase, family 13, catalytic domain / Alpha-amylase domain / Glycosyl hydrolase, all-beta ...Trehalose synthase/alpha-amylase, N-terminal / Maltogenic Amylase, C-terminal / Maltogenic Amylase, C-terminal domain / Oligo-1,6-glucosidase, domain 2 / Rad60/SUMO-like domain / Ubiquitin-2 like Rad60 SUMO-like / Alpha amylase, catalytic domain / Glycosyl hydrolase, family 13, catalytic domain / Alpha-amylase domain / Glycosyl hydrolase, all-beta / Ubiquitin homologues / Ubiquitin domain profile. / Ubiquitin-like domain / Glycoside hydrolase superfamily / Ubiquitin-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Trehalose synthase/amylase TreS / Ubiquitin-like protein SMT3
類似検索 - 構成要素
生物種Saccharomyces cerevisiae (パン酵母)
Mycobacterium tuberculosis (結核菌)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.8 Å
データ登録者Pathirage, R. / Ronning, D.R.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)AI105084 米国
引用ジャーナル: ACS Infect Dis / 年: 2024
タイトル: Targeting Persistence through Inhibition of the Trehalose Catalytic Shift.
著者: Karishma Kalera / Rachel Liu / Juhyeon Lim / Rasangi Pathirage / Daniel H Swanson / Ulysses G Johnson / Alicyn I Stothard / Jae Jin Lee / Anne W Poston / Peter J Woodruff / Donald R Ronning / ...著者: Karishma Kalera / Rachel Liu / Juhyeon Lim / Rasangi Pathirage / Daniel H Swanson / Ulysses G Johnson / Alicyn I Stothard / Jae Jin Lee / Anne W Poston / Peter J Woodruff / Donald R Ronning / Hyungjin Eoh / Benjamin M Swarts /
要旨: Tuberculosis (TB), caused by (Mtb), is the leading cause of death worldwide by infectious disease. Treatment of Mtb infection requires a six-month course of multiple antibiotics, an extremely ...Tuberculosis (TB), caused by (Mtb), is the leading cause of death worldwide by infectious disease. Treatment of Mtb infection requires a six-month course of multiple antibiotics, an extremely challenging regimen necessitated by Mtb's ability to form drug-tolerant persister cells. Mtb persister formation is dependent on the trehalose catalytic shift, a stress-responsive metabolic remodeling mechanism in which the disaccharide trehalose is liberated from cell surface glycolipids and repurposed as an internal carbon source to meet energy and redox demands. Here, using a biofilm-persister model, metabolomics, and cryo-electron microscopy (EM), we found that azidodeoxy- and aminodeoxy-d-trehalose analogues block the Mtb trehalose catalytic shift through inhibition of trehalose synthase TreS (Rv0126), which catalyzes the isomerization of trehalose to maltose. Out of a focused eight-member compound panel constructed by chemoenzymatic synthesis, the natural product 2-trehalosamine exhibited the highest potency and significantly potentiated first- and second-line TB drugs in broth culture and macrophage infection assays. We also report the first structure of TreS bound to a substrate analogue inhibitor, obtained via cryo-EM, which revealed conformational changes likely essential for catalysis and inhibitor binding that can potentially be exploited for future therapeutic development. Our results demonstrate that inhibition of the trehalose catalytic shift is a viable strategy to target Mtb persisters and advance trehalose analogues as tools and potential adjunctive therapeutics for investigating and targeting mycobacterial persistence.
履歴
登録2023年11月15日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年3月27日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年4月24日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID

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構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

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集合体

登録構造単位
A: SUMO fused Trehalose Synthase (TreS),Trehalose synthase/amylase TreS
B: SUMO fused Trehalose Synthase (TreS),Trehalose synthase/amylase TreS
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)159,1945
ポリマ－159,0742
非ポリマー1203
水1267
1
A: SUMO fused Trehalose Synthase (TreS),Trehalose synthase/amylase TreS
B: SUMO fused Trehalose Synthase (TreS),Trehalose synthase/amylase TreS
ヘテロ分子

A: SUMO fused Trehalose Synthase (TreS),Trehalose synthase/amylase TreS
B: SUMO fused Trehalose Synthase (TreS),Trehalose synthase/amylase TreS
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)318,38910
ポリマ－318,1484
非ポリマー2406
水724
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation5_554-x+y,y,-z-1/31
Buried area12010 Å2
ΔGint-89 kcal/mol
Surface area87250 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)156.877, 156.877, 138.436
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 120.00
Int Tables number153
Space group name H-MP3212

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要素

#1: タンパク質 SUMO fused Trehalose Synthase (TreS),Trehalose synthase/amylase TreS


分子量: 79537.016 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Saccharomyces cerevisiae (パン酵母), (組換発現) Mycobacterium tuberculosis (結核菌)
遺伝子: SMT3, treS / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q12306, UniProt: P9WQ18
#2: 化合物 ChemComp-CA / CALCIUM ION / カルシウムジカチオン


分子量: 40.078 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: Ca
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 7 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかN

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 3.08 Å3/Da / 溶媒含有率: 60.11 %
結晶化温度: 289 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / 詳細: 0.8 M Ammonium sulfate, 0.1 M Sodium Citrate pH 5.0

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 21-ID-F / 波長: 0.97872 Å
検出器タイプ: MARMOSAIC 300 mm CCD / 検出器: CCD / 日付: 2023年2月5日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97872 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.7→50 Å / Num. obs: 53148 / % possible obs: 100 % / 冗長度: 21.7 % / CC1/2: 0.982 / CC star: 0.995 / Rmerge(I) obs: 0.245 / Rpim(I) all: 0.054 / Rrim(I) all: 0.251 / Χ2: 1.77 / Net I/σ(I): 3 / Num. measured all: 1154195
反射 シェル

Diffraction-ID: 1 / % possible all: 100

解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsNum. unique obsCC1/2CC starRpim(I) allRrim(I) allΧ2
2.7-2.7521.84.52526680.5890.8610.9874.6320.654
2.75-2.821.74.26626390.6280.8780.9324.3670.652
2.8-2.8521.83.81226060.650.8880.8313.9020.653
2.85-2.9121.82.97226410.7770.9350.6493.0420.672
2.91-2.9721.82.59126170.7640.9310.5652.6530.681
2.97-3.0421.81.92526570.8630.9630.421.970.704
3.04-3.1221.81.53626800.9160.9780.3351.5720.716
3.12-3.221.81.14326110.9490.9870.2491.170.769
3.2-3.321.80.83426470.9620.990.1820.8540.83
3.3-3.421.80.71826500.9770.9940.1570.7350.854
3.4-3.5221.80.51626430.9850.9960.1130.5290.902
3.52-3.6621.80.38826690.990.9970.0850.3980.926
3.66-3.8321.80.33426450.9810.9950.0730.3411.241
3.83-4.0321.80.26626450.9870.9970.0580.2731.389
4.03-4.2921.80.226500.9940.9980.0440.2051.796
4.29-4.6221.70.16926840.9920.9980.0370.1732.142
4.62-5.0821.80.14226620.9930.9980.0310.1462.114
5.08-5.8121.60.13826780.9880.9970.030.1412.77
5.81-7.3221.50.10926900.9870.9970.0240.1113.608
7.32-5020.70.08927660.9750.9940.0210.09211.391

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
HKL-2000データスケーリング
HKL-2000データ削減
PHENIX位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.8→43.69 Å / SU ML: 0.36 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.36 / 位相誤差: 36.63 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2898 1772 3.77 %
Rwork0.2476 --
obs0.2492 47062 98.05 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.8→43.69 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数9687 0 3 7 9697
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.003
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.614
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d12.4961338
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0431443
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0061808
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.8-2.880.41991310.40323354X-RAY DIFFRACTION95
2.88-2.960.4051340.36873403X-RAY DIFFRACTION96
2.96-3.060.40181270.35563380X-RAY DIFFRACTION96
3.06-3.170.40761330.33963436X-RAY DIFFRACTION97
3.17-3.290.31721340.30443445X-RAY DIFFRACTION98
3.29-3.440.36791360.28973478X-RAY DIFFRACTION98
3.44-3.620.3361390.26693483X-RAY DIFFRACTION99
3.62-3.850.30881410.25553501X-RAY DIFFRACTION99
3.85-4.150.30231360.23613525X-RAY DIFFRACTION99
4.15-4.560.24851450.21313530X-RAY DIFFRACTION99
4.56-5.220.23021330.21433566X-RAY DIFFRACTION100
5.22-6.570.28591410.2433577X-RAY DIFFRACTION100
6.58-43.690.24241420.20573612X-RAY DIFFRACTION99

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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