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- PDB-8ouo: Human TPC2 in Complex with Antagonist (S)-SG-094 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8ouo
タイトルHuman TPC2 in Complex with Antagonist (S)-SG-094
要素Two pore channel protein 2
キーワードMETAL TRANSPORT / TPC2 / two-pore channel / ion channel / inhibitor / homodimer
機能・相同性
機能・相同性情報


endosome to lysosome transport of low-density lipoprotein particle / negative regulation of developmental pigmentation / intracellular pH reduction / intracellularly phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate-gated monatomic cation channel activity / NAADP-sensitive calcium-release channel activity / regulation of exocytosis / melanosome membrane / endolysosome membrane / phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate binding / response to vitamin D ...endosome to lysosome transport of low-density lipoprotein particle / negative regulation of developmental pigmentation / intracellular pH reduction / intracellularly phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate-gated monatomic cation channel activity / NAADP-sensitive calcium-release channel activity / regulation of exocytosis / melanosome membrane / endolysosome membrane / phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate binding / response to vitamin D / ligand-gated sodium channel activity / lysosome organization / smooth muscle contraction / monoatomic ion channel complex / voltage-gated calcium channel activity / receptor-mediated endocytosis of virus by host cell / release of sequestered calcium ion into cytosol / sodium ion transmembrane transport / Stimuli-sensing channels / calcium-mediated signaling / calcium channel activity / intracellular calcium ion homeostasis / late endosome membrane / monoatomic ion transmembrane transport / endosome membrane / lysosome / regulation of autophagy / endocytosis involved in viral entry into host cell / lysosomal membrane / protein kinase binding / identical protein binding / cytosol
類似検索 - 分子機能
Two pore channel protein 2 / Voltage-dependent channel domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein
類似検索 - ドメイン・相同性
1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSHOCHOLINE / di-heneicosanoyl phosphatidyl choline / Chem-Q7G / : / CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / Two pore channel protein 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3 Å
データ登録者Chi, G. / Pike, A.C.W. / Maclean, E.M. / Li, H. / Mukhopadhyay, S.M.M. / Bohstedt, T. / Wang, D. / McKinley, G. / Fernandez-Cid, A. / Duerr, K.
資金援助 英国, 1件
組織認可番号国
Wellcome Trust 英国
引用ジャーナル: Structure / 年: 2024
タイトル: Structural basis for inhibition of the lysosomal two-pore channel TPC2 by a small molecule antagonist.
著者: Gamma Chi / Dawid Jaślan / Veronika Kudrina / Julia Böck / Huanyu Li / Ashley C W Pike / Susanne Rautenberg / Einar Krogsaeter / Tina Bohstedt / Dong Wang / Gavin McKinley / Alejandra ...著者: Gamma Chi / Dawid Jaślan / Veronika Kudrina / Julia Böck / Huanyu Li / Ashley C W Pike / Susanne Rautenberg / Einar Krogsaeter / Tina Bohstedt / Dong Wang / Gavin McKinley / Alejandra Fernandez-Cid / Shubhashish M M Mukhopadhyay / Nicola A Burgess-Brown / Marco Keller / Franz Bracher / Christian Grimm / Katharina L Dürr /
要旨: Two pore channels are lysosomal cation channels with crucial roles in tumor angiogenesis and viral release from endosomes. Inhibition of the two-pore channel 2 (TPC2) has emerged as potential ...Two pore channels are lysosomal cation channels with crucial roles in tumor angiogenesis and viral release from endosomes. Inhibition of the two-pore channel 2 (TPC2) has emerged as potential therapeutic strategy for the treatment of cancers and viral infections, including Ebola and COVID-19. Here, we demonstrate that antagonist SG-094, a synthetic analog of the Chinese alkaloid medicine tetrandrine with increased potency and reduced toxicity, induces asymmetrical structural changes leading to a single binding pocket at only one intersubunit interface within the asymmetrical dimer. Supported by functional characterization of mutants by Ca imaging and patch clamp experiments, we identify key residues in S1 and S4 involved in compound binding to the voltage sensing domain II. SG-094 arrests IIS4 in a downward shifted state which prevents pore opening via the IIS4/S5 linker, hence resembling gating modifiers of canonical VGICs. These findings may guide the rational development of new therapeutics antagonizing TPC2 activity.
履歴
登録2023年4月24日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02024年6月12日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年6月12日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02024年6月12日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年8月21日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _em_admin.last_update
改定 1.22024年10月23日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification
改定 1.32025年7月2日Group: Data collection / カテゴリ: em_admin / em_software / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name
改定 1.12025年7月2日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Data processing / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / em_software / Data content type: EM metadata / EM metadata / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Two pore channel protein 2
B: Two pore channel protein 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)180,65716
ポリマ－170,5712
非ポリマー10,08714
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area15480 Å2
ΔGint-131 kcal/mol
Surface area57790 Å2
手法PISA

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要素

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タンパク質 , 1種, 2分子 AB

#1: タンパク質 Two pore channel protein 2 / Two pore calcium channel protein 2


分子量: 85285.430 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TPCN2, TPC2 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q8NHX9

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非ポリマー , 5種, 14分子

#2: 化合物 ChemComp-PLD / di-heneicosanoyl phosphatidyl choline / [O-(1-O,2-O-ジヘニコサノイル-L-グリセロ-3-ホスホ)コリン]アニオン


分子量: 875.313 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C50H101NO8P
#3: 化合物 ChemComp-Q7G / 2-{[(4-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-glucopyranosyl)oxy]methyl}-4-{[(3beta,9beta,14beta,17beta,25R)-spirost-5-en-3-yl]oxy}butyl 4-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-glucopyranoside


分子量: 1165.315 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C56H92O25
#4: 化合物 ChemComp-W4E / (1S)-6-methoxy-2-methyl-7-phenoxy-1-[(4-phenoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline / SG-094


分子量: 451.556 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C30H29NO3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物 ChemComp-PCF / 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSHOCHOLINE


分子量: 734.039 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C40H80NO8P
#6: 化合物
ChemComp-Y01 / CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト


分子量: 486.726 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C31H50O4

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Homodimeric complex of human Two-pore channel 2 (TPC2)
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.15 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2400 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm
撮影電子線照射量: 35 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 109417 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00411045
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.50515072
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d10.8364150
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0391764
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0031778

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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