[日本語] English
万見
- PDB-8k8e: Human gamma-secretase in complex with a substrate mimetic -

+
データを開く


IDまたはキーワード:

読み込み中...

-
基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8k8e
タイトルHuman gamma-secretase in complex with a substrate mimetic
要素
  • (Gamma-secretase subunit ...) x 2
  • Nicastrin
  • Presenilin-1
  • ZQN-GLY-AIB-VAL-VAL-ILE-AIB-PHE-VAL-AIB-GLY-GLY-GLY-VAL-JUU-LEU-VAL-NH2
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Complex / protease / substrate mimetic
機能・相同性
機能・相同性情報


Cajal-Retzius cell differentiation / positive regulation of L-glutamate import across plasma membrane / amyloid precursor protein biosynthetic process / negative regulation of core promoter binding / positive regulation of endopeptidase activity / gamma-secretase complex / short-term synaptic potentiation / aspartic endopeptidase activity, intramembrane cleaving / positive regulation of amyloid precursor protein biosynthetic process / smooth endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis ...Cajal-Retzius cell differentiation / positive regulation of L-glutamate import across plasma membrane / amyloid precursor protein biosynthetic process / negative regulation of core promoter binding / positive regulation of endopeptidase activity / gamma-secretase complex / short-term synaptic potentiation / aspartic endopeptidase activity, intramembrane cleaving / positive regulation of amyloid precursor protein biosynthetic process / smooth endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis / Noncanonical activation of NOTCH3 / protein catabolic process at postsynapse / TGFBR3 PTM regulation / sequestering of calcium ion / Notch receptor processing / synaptic vesicle targeting / positive regulation of coagulation / central nervous system myelination / negative regulation of axonogenesis / membrane protein intracellular domain proteolysis / skin morphogenesis / choline transport / T cell activation involved in immune response / NOTCH4 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / dorsal/ventral neural tube patterning / ciliary rootlet / neural retina development / regulation of resting membrane potential / L-glutamate import across plasma membrane / Regulated proteolysis of p75NTR / myeloid dendritic cell differentiation / regulation of phosphorylation / metanephros development / endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis / brain morphogenesis / amyloid precursor protein metabolic process / locomotion / regulation of synaptic vesicle cycle / regulation of long-term synaptic potentiation / regulation of postsynapse organization / astrocyte activation involved in immune response / embryonic limb morphogenesis / cell fate specification / regulation of canonical Wnt signaling pathway / myeloid cell homeostasis / aggresome / growth factor receptor binding / skeletal system morphogenesis / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; アスパラギン酸プロテアーゼ / Golgi cisterna membrane / glutamate receptor signaling pathway / azurophil granule membrane / positive regulation of amyloid fibril formation / G protein-coupled dopamine receptor signaling pathway / : / blood vessel development / amyloid-beta formation / mitochondrial transport / amyloid precursor protein catabolic process / heart looping / regulation of neuron projection development / positive regulation of dendritic spine development / adult behavior / cerebral cortex cell migration / smooth endoplasmic reticulum / positive regulation of receptor recycling / membrane protein ectodomain proteolysis / nuclear outer membrane / negative regulation of apoptotic signaling pathway / EPH-ephrin mediated repulsion of cells / autophagosome assembly / negative regulation of ubiquitin-dependent protein catabolic process / neuron development / endopeptidase activator activity / somitogenesis / hematopoietic progenitor cell differentiation / T cell proliferation / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / Nuclear signaling by ERBB4 / calcium ion homeostasis / rough endoplasmic reticulum / Degradation of the extracellular matrix / Notch signaling pathway / neuron projection maintenance / astrocyte activation / NOTCH2 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / cellular response to calcium ion / NRIF signals cell death from the nucleus / Activated NOTCH1 Transmits Signal to the Nucleus / thymus development / cerebellum development / positive regulation of glycolytic process / dendritic shaft / epithelial cell proliferation / post-embryonic development / PDZ domain binding / NOTCH3 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / neuromuscular junction / apoptotic signaling pathway / cell-cell adhesion
類似検索 - 分子機能
Peptidase A22A, presenilin 1 / Gamma-secretase subunit Aph-1 / Gamma-secretase aspartyl protease complex, presenilin enhancer-2 subunit / Aph-1 protein / Presenilin enhancer-2 subunit of gamma secretase / Peptidase A22A, presenilin / Presenilin, C-terminal / Presenilin / Nicastrin / Nicastrin, small lobe ...Peptidase A22A, presenilin 1 / Gamma-secretase subunit Aph-1 / Gamma-secretase aspartyl protease complex, presenilin enhancer-2 subunit / Aph-1 protein / Presenilin enhancer-2 subunit of gamma secretase / Peptidase A22A, presenilin / Presenilin, C-terminal / Presenilin / Nicastrin / Nicastrin, small lobe / Nicastrin large lobe / Nicastrin small lobe / Presenilin/signal peptide peptidase / Presenilin, signal peptide peptidase, family
類似検索 - ドメイン・相同性
CHOLESTEROL / 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / Presenilin-1 / Nicastrin / Gamma-secretase subunit APH-1A / Gamma-secretase subunit PEN-2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
synthetic construct (人工物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.6 Å
データ登録者Shi, Y.G. / Zhou, R. / Wolfe, M.S.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)81920108015 中国
引用ジャーナル: Cell Rep / 年: 2024
タイトル: Familial Alzheimer mutations stabilize synaptotoxic γ-secretase-substrate complexes.
著者: Sujan Devkota / Rui Zhou / Vaishnavi Nagarajan / Masato Maesako / Hung Do / Arshad Noorani / Caitlin Overmeyer / Sanjay Bhattarai / Justin T Douglas / Anita Saraf / Yinglong Miao / Brian D ...著者: Sujan Devkota / Rui Zhou / Vaishnavi Nagarajan / Masato Maesako / Hung Do / Arshad Noorani / Caitlin Overmeyer / Sanjay Bhattarai / Justin T Douglas / Anita Saraf / Yinglong Miao / Brian D Ackley / Yigong Shi / Michael S Wolfe /
要旨: Mutations that cause familial Alzheimer's disease (FAD) are found in amyloid precursor protein (APP) and presenilin, the catalytic component of γ-secretase, that together produce amyloid β-peptide ...Mutations that cause familial Alzheimer's disease (FAD) are found in amyloid precursor protein (APP) and presenilin, the catalytic component of γ-secretase, that together produce amyloid β-peptide (Aβ). Nevertheless, whether Aβ is the primary disease driver remains controversial. We report here that FAD mutations disrupt initial proteolytic events in the multistep processing of APP substrate C99 by γ-secretase. Cryoelectron microscopy reveals that a substrate mimetic traps γ-secretase during the transition state, and this structure aligns with activated enzyme-substrate complex captured by molecular dynamics simulations. In silico simulations and in cellulo fluorescence microscopy support stabilization of enzyme-substrate complexes by FAD mutations. Neuronal expression of C99 and/or presenilin-1 in Caenorhabditis elegans leads to synaptic loss only with FAD-mutant transgenes. Designed mutations that stabilize the enzyme-substrate complex and block Aβ production likewise led to synaptic loss. Collectively, these findings implicate the stalled process-not the products-of γ-secretase cleavage of substrates in FAD pathogenesis.
履歴
登録2023年7月29日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBC
改定 1.02024年1月31日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年1月31日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年1月31日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年1月31日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年1月31日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年1月31日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年1月31日Data content type: Mask / Data content type: Mask / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年1月31日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年1月31日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年1月31日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年1月31日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年1月31日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年1月31日Data content type: Mask / Data content type: Mask / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年1月31日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年2月28日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title
改定 2.02025年7月16日Group: Atomic model / Author supporting evidence ...Atomic model / Author supporting evidence / Data collection / Database references / Derived calculations / Non-polymer description / Polymer sequence / Structure summary
カテゴリ: atom_site / chem_comp ...atom_site / chem_comp / chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_admin / em_entity_assembly / em_software / entity / entity_poly / entity_poly_seq / pdbx_entity_instance_feature / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature / pdbx_poly_seq_scheme / struct_conf / struct_conn / struct_ref_seq
Item: _atom_site.B_iso_or_equiv / _atom_site.Cartn_x ..._atom_site.B_iso_or_equiv / _atom_site.Cartn_x / _atom_site.Cartn_y / _atom_site.Cartn_z / _atom_site.auth_asym_id / _atom_site.auth_atom_id / _atom_site.auth_comp_id / _atom_site.auth_seq_id / _atom_site.group_PDB / _atom_site.label_atom_id / _atom_site.label_comp_id / _atom_site.label_seq_id / _atom_site.type_symbol / _chem_comp.formula / _chem_comp.formula_weight / _chem_comp.id / _chem_comp.mon_nstd_flag / _chem_comp.name / _chem_comp.pdbx_synonyms / _chem_comp.type / _em_admin.last_update / _em_entity_assembly.entity_id_list / _em_software.name / _entity.formula_weight / _entity.pdbx_description / _entity_poly.pdbx_seq_one_letter_code / _entity_poly.pdbx_seq_one_letter_code_can / _entity_poly.pdbx_strand_id / _entity_poly_seq.mon_id / _pdbx_entity_instance_feature.auth_comp_id / _pdbx_entity_instance_feature.comp_id / _pdbx_entry_details.has_protein_modification / _pdbx_poly_seq_scheme.auth_mon_id / _pdbx_poly_seq_scheme.auth_seq_num / _pdbx_poly_seq_scheme.mon_id / _pdbx_poly_seq_scheme.pdb_mon_id / _pdbx_poly_seq_scheme.pdb_strand_id / _struct_conf.beg_auth_asym_id / _struct_conf.beg_auth_comp_id / _struct_conf.beg_auth_seq_id / _struct_conf.beg_label_comp_id / _struct_conf.beg_label_seq_id / _struct_conf.end_auth_asym_id / _struct_conf.end_auth_seq_id / _struct_conf.end_label_seq_id / _struct_conf.pdbx_PDB_helix_length / _struct_ref_seq.pdbx_strand_id
改定 2.02025年7月16日Data content type: EM metadata
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
Group: Data processing / Database references ...Data processing / Database references / Experimental summary / Other / Source and taxonomy / Structure summary
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
カテゴリ: em_admin / em_entity_assembly ...em_admin / em_entity_assembly / em_software / entity / entity_poly / struct_ref_seq
Data content type: EM metadata / EM metadata ...EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata / EM metadata
Item: _chem_comp.name / _chem_comp.pdbx_synonyms ..._chem_comp.name / _chem_comp.pdbx_synonyms / _em_admin.last_update / _em_entity_assembly.entity_id_list / _em_software.name / _entity.formula_weight / _entity.pdbx_description / _entity_poly.pdbx_seq_one_letter_code / _entity_poly.pdbx_seq_one_letter_code_can / _entity_poly.pdbx_strand_id / _struct_ref_seq.pdbx_strand_id
改定 2.02025年7月16日Data content type: Mask / Part number: 1 / Data content type: Mask / Provider: repository / タイプ: Data updated

-
構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

-
集合体

登録構造単位
A: Nicastrin
B: Presenilin-1
C: Gamma-secretase subunit APH-1A
D: Gamma-secretase subunit PEN-2
H: ZQN-GLY-AIB-VAL-VAL-ILE-AIB-PHE-VAL-AIB-GLY-GLY-GLY-VAL-JUU-LEU-VAL-NH2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)178,32417
ポリマ－174,1175
非ポリマー4,20612
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

-
要素

-
タンパク質 , 2種, 2分子 AB

#1: タンパク質 Nicastrin


分子量: 78483.570 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: NCSTN, KIAA0253, UNQ1874/PRO4317 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q92542
#2: タンパク質 Presenilin-1 / PS-1 / Protein S182


分子量: 52713.535 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PSEN1, AD3, PS1, PSNL1 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: P49768, 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; アスパラギン酸プロテアーゼ

-
Gamma-secretase subunit ... , 2種, 2分子 CD

#3: タンパク質 Gamma-secretase subunit APH-1A / APH-1a / Aph-1alpha / Presenilin-stabilization factor


分子量: 29017.943 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: APH1A, PSF, CGI-78, UNQ579/PRO1141 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q96BI3
#4: タンパク質 Gamma-secretase subunit PEN-2 / Presenilin enhancer protein 2


分子量: 12038.029 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PSENEN, PEN2, MDS033 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q9NZ42

-
タンパク質・ペプチド , 1種, 1分子 H

#5: タンパク質・ペプチド ZQN-GLY-AIB-VAL-VAL-ILE-AIB-PHE-VAL-AIB-GLY-GLY-GLY-VAL-JUU-LEU-VAL-NH2


分子量: 1864.298 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)

-
糖 , 3種, 8分子

#6: 多糖 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 424.401 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,2,1/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O]/1-1/a4-b1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{}}LINUCSPDB-CARE
#7: 多糖 beta-D-mannopyranose-(1-3)-[beta-D-mannopyranose-(1-6)]beta-D-mannopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 504.438 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DManpb1-3[DManpb1-6]DManpb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,3,2/[a1122h-1b_1-5]/1-1-1/a3-b1_a6-c1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-Manp]{[(3+1)][b-D-Manp]{}[(6+1)][b-D-Manp]{}}LINUCSPDB-CARE
#8: 糖
ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

-
非ポリマー , 2種, 4分子

#9: 化合物 ChemComp-PC1 / 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / 3-SN-PHOSPHATIDYLCHOLINE


分子量: 790.145 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C44H88NO8P / コメント: リン脂質*YM
#10: 化合物 ChemComp-CLR / CHOLESTEROL


分子量: 386.654 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H46O

-
詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

-
実験情報

-
実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

-
試料調製

構成要素名称: Human gamma-secretase / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#4 / 由来: MULTIPLE SOURCES
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.4
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

-
電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1500 nm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

-
解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 2.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 349532 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00411174
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.60315241
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d9.5311712
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0971811
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0041840

+
万見について

-
お知らせ

-
2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

-
2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

+
2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

+
2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

-
万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る