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- PDB-8j6q: Cryo-EM structure of the 3-HB and compound 9n-bound human HCAR2-G... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8j6q
タイトルCryo-EM structure of the 3-HB and compound 9n-bound human HCAR2-Gi1 complex
要素
  • (Guanine nucleotide-binding protein ...) x 3
  • Hydroxycarboxylic acid receptor 2
  • single Fab chain (scFv16)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / hydroxycarboxylic acid receptor / 3-HB / Class A GPCR
機能・相同性
機能・相同性情報


nicotinic acid receptor activity / Hydroxycarboxylic acid-binding receptors / neutrophil apoptotic process / positive regulation of neutrophil apoptotic process / Class A/1 (Rhodopsin-like receptors) / positive regulation of adiponectin secretion / negative regulation of lipid catabolic process / adenylate cyclase inhibitor activity / positive regulation of protein localization to cell cortex / T cell migration ...nicotinic acid receptor activity / Hydroxycarboxylic acid-binding receptors / neutrophil apoptotic process / positive regulation of neutrophil apoptotic process / Class A/1 (Rhodopsin-like receptors) / positive regulation of adiponectin secretion / negative regulation of lipid catabolic process / adenylate cyclase inhibitor activity / positive regulation of protein localization to cell cortex / T cell migration / Adenylate cyclase inhibitory pathway / D2 dopamine receptor binding / response to prostaglandin E / G protein-coupled serotonin receptor binding / adenylate cyclase regulator activity / adenylate cyclase-inhibiting serotonin receptor signaling pathway / cellular response to forskolin / regulation of mitotic spindle organization / Regulation of insulin secretion / positive regulation of cholesterol biosynthetic process / negative regulation of insulin secretion / G protein-coupled receptor binding / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / response to peptide hormone / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / G-protein beta/gamma-subunit complex binding / centriolar satellite / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / G-protein activation / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through CDC42 / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / photoreceptor disc membrane / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / GDP binding / G alpha (z) signalling events / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / cellular response to catecholamine stimulus / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / cell junction / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / GPER1 signaling / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / cellular response to prostaglandin E stimulus / G-protein beta-subunit binding / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / sensory perception of taste / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / retina development in camera-type eye / G protein activity / GTPase binding / Ca2+ pathway / midbody / fibroblast proliferation / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / cell cortex / G alpha (i) signalling events / G alpha (s) signalling events / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; GTPに作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / G alpha (q) signalling events / Ras protein signal transduction / Extra-nuclear estrogen signaling / cell population proliferation / ciliary basal body / G protein-coupled receptor signaling pathway / lysosomal membrane / cell division / GTPase activity / synapse / centrosome / protein-containing complex binding / GTP binding / nucleolus / magnesium ion binding / Golgi apparatus / signal transduction / extracellular exosome / nucleoplasm / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
: / G-protein alpha subunit, group I / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G-alpha domain profile. / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain ...: / G-protein alpha subunit, group I / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G-alpha domain profile. / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / G protein beta WD-40 repeat protein / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
(3R)-3-hydroxybutanoic acid / CHOLESTEROL / Chem-IX8 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1 / Hydroxycarboxylic acid receptor 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
synthetic construct (人工物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.6 Å
データ登録者Mao, C. / Gao, M. / Zang, S. / Zhu, Y. / Ma, X. / Zhang, Y.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: Orthosteric and allosteric modulation of human HCAR2 signaling complex.
著者: Chunyou Mao / Mengru Gao / Shao-Kun Zang / Yanqing Zhu / Dan-Dan Shen / Li-Nan Chen / Liu Yang / Zhiwei Wang / Huibing Zhang / Wei-Wei Wang / Qingya Shen / Yanhui Lu / Xin Ma / Yan Zhang /
要旨: Hydroxycarboxylic acids are crucial metabolic intermediates involved in various physiological and pathological processes, some of which are recognized by specific hydroxycarboxylic acid receptors ...Hydroxycarboxylic acids are crucial metabolic intermediates involved in various physiological and pathological processes, some of which are recognized by specific hydroxycarboxylic acid receptors (HCARs). HCAR2 is one such receptor, activated by endogenous β-hydroxybutyrate (3-HB) and butyrate, and is the target for Niacin. Interest in HCAR2 has been driven by its potential as a therapeutic target in cardiovascular and neuroinflammatory diseases. However, the limited understanding of how ligands bind to this receptor has hindered the development of alternative drugs able to avoid the common flushing side-effects associated with Niacin therapy. Here, we present three high-resolution structures of HCAR2-Gi1 complexes bound to four different ligands, one potent synthetic agonist (MK-6892) bound alone, and the two structures bound to the allosteric agonist compound 9n in conjunction with either the endogenous ligand 3-HB or niacin. These structures coupled with our functional and computational analyses further our understanding of ligand recognition, allosteric modulation, and activation of HCAR2 and pave the way for the development of high-efficiency drugs with reduced side-effects.
履歴
登録2023年4月26日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBC
改定 1.02023年12月6日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年12月6日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年12月6日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年12月6日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年12月6日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年12月6日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年12月6日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年12月6日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年12月6日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02023年12月6日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年11月6日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification
改定 1.22025年7月16日Group: Data collection / カテゴリ: em_admin / em_software / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name
改定 1.12025年7月16日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Data processing / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / em_software / Data content type: EM metadata / EM metadata / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
B: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
G: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
S: single Fab chain (scFv16)
R: Hydroxycarboxylic acid receptor 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)146,39110
ポリマ－144,8645
非ポリマー1,5275
水181
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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Guanine nucleotide-binding protein ... , 3種, 3分子 ABG

#1: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1 / Adenylate cyclase-inhibiting G alpha protein


分子量: 40225.801 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNAI1 / Cell (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P63096
#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1


分子量: 37285.734 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNB1 / Cell (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P62873
#3: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 6375.332 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNG2 / Cell (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P59768

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抗体 / タンパク質 / 糖 , 3種, 3分子 SR

#4: 抗体 single Fab chain (scFv16)


分子量: 26610.615 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) synthetic construct (人工物) / Cell (発現宿主): Hi5 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
#5: タンパク質 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 / G-protein coupled receptor 109A / G-protein coupled receptor HM74A / Niacin receptor 1 / Nicotinic ...G-protein coupled receptor 109A / G-protein coupled receptor HM74A / Niacin receptor 1 / Nicotinic acid receptor


分子量: 34366.074 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: HCAR2, GPR109A, HCA2, HM74A, NIACR1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q8TDS4
#9: 糖 ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

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非ポリマー , 4種, 5分子

#6: 化合物 ChemComp-IX8 / 7-methyl-N-[(2R)-1-phenoxypropan-2-yl]-3-(4-propan-2-ylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide


分子量: 428.526 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C26H28N4O2
#7: 化合物 ChemComp-CLR / CHOLESTEROL / コレステロ-ル


分子量: 386.654 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H46O
#8: 化合物 ChemComp-3HR / (3R)-3-hydroxybutanoic acid / (R)-3-ヒドロキシ酪酸


分子量: 104.105 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C4H8O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#10: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Cryo-EM structure of the 3-HB, and compound 9n-bound human HCAR2-Gi1 complex
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#5 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5
試料濃度: 15 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm / Cs: 2.7 mm
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 52 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.19.2_4158: / 分類: 精密化
EMソフトウェア名称: PHENIX / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 157251 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0039392
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.64712719
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d6.0881302
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0451432
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0041597

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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