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- PDB-8di4: Discovery of MK-8189, a highly potent and selective PDE10A inhibi... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8di4
タイトルDiscovery of MK-8189, a highly potent and selective PDE10A inhibitor for the treatment of schizophrenia
要素cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
キーワードHYDROLASE/HYDROLASE INHIBITOR / PDE10A / HYDROLASE / HYDROLASE-HYDROLASE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


3',5'-cGMP-stimulated cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase / negative regulation of receptor guanylyl cyclase signaling pathway / cGMP catabolic process / cAMP catabolic process / cGMP effects / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / cGMP binding / 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-AMP phosphodiesterase activity ...3',5'-cGMP-stimulated cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase / negative regulation of receptor guanylyl cyclase signaling pathway / cGMP catabolic process / cAMP catabolic process / cGMP effects / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / cGMP binding / 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-AMP phosphodiesterase activity / regulation of adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / cAMP binding / negative regulation of cAMP/PKA signal transduction / G alpha (s) signalling events / glutamatergic synapse / signal transduction / metal ion binding / cytosol
類似検索 - 分子機能
Catalytic domain of cyclic nucleotide phosphodiesterase 4b2b / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, conserved site / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain superfamily / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain signature. / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain profile. / GAF domain ...Catalytic domain of cyclic nucleotide phosphodiesterase 4b2b / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, conserved site / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain superfamily / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain signature. / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain profile. / GAF domain / Domain present in phytochromes and cGMP-specific phosphodiesterases. / GAF domain / Metal dependent phosphohydrolases with conserved 'HD' motif. / HD/PDEase domain / GAF-like domain superfamily / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-S9I / cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.016 Å
データ登録者Hayes, R.P. / Yan, Y.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2023
タイトル: Discovery of MK-8189, a Highly Potent and Selective PDE10A Inhibitor for the Treatment of Schizophrenia.
著者: Layton, M.E. / Kern, J.C. / Hartingh, T.J. / Shipe, W.D. / Raheem, I. / Kandebo, M. / Hayes, R.P. / Huszar, S. / Eddins, D. / Ma, B. / Fuerst, J. / Wollenberg, G.K. / Li, J. / Fritzen, J. / ...著者: Layton, M.E. / Kern, J.C. / Hartingh, T.J. / Shipe, W.D. / Raheem, I. / Kandebo, M. / Hayes, R.P. / Huszar, S. / Eddins, D. / Ma, B. / Fuerst, J. / Wollenberg, G.K. / Li, J. / Fritzen, J. / McGaughey, G.B. / Uslaner, J.M. / Smith, S.M. / Coleman, P.J. / Cox, C.D.
履歴
登録2022年6月28日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年2月8日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年10月25日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model
改定 1.22024年11月20日Group: Structure summary
カテゴリ: pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
B: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)80,1578
ポリマ－79,2132
非ポリマー9446
水1,892105
1
A: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)40,0794
ポリマ－39,6061
非ポリマー4723
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)40,0794
ポリマ－39,6061
非ポリマー4723
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)49.730, 81.360, 157.749
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

#1: タンパク質 cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A


分子量: 39606.430 Da / 分子数: 2 / 断片: catalytic domain residues 439-779 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PDE10A / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: Q9Y233, 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase, 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase
#2: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#3: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION


分子量: 24.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#4: 化合物 ChemComp-S9I / 2-methyl-6-{[(1S,2S)-2-(5-methylpyridin-2-yl)cyclopropyl]methoxy}-N-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]pyrimidin-4-amine


分子量: 382.483 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C19H22N6OS / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 105 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.01 Å3/Da / 溶媒含有率: 38.94 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法
詳細: 18% PEG3350, 0.2M MgCl2, 10mM 2-Mercaptoethanol, 0.1M HEPES, pH7.0

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 17-ID / 波長: 1 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315 / 検出器: CCD / 日付: 2011年8月24日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.016→78.875 Å / Num. obs: 41974 / % possible obs: 97.3 % / 冗長度: 6.4 % / Biso Wilson estimate: 41.64 Å2 / CC1/2: 1 / Rmerge(I) obs: 0.046 / Rrim(I) all: 0.051 / Net I/σ(I): 19.6
反射 シェル解像度: 2.016→2.051 Å / Rmerge(I) obs: 0.811 / Mean I/σ(I) obs: 2.2 / Num. unique obs: 14248 / CC1/2: 0.894 / Rrim(I) all: 0.88

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
autoPROC1.1.7データスケーリング
BUSTER2.11.8 (16-JUL-2021)精密化
PDB_EXTRACT3.27データ抽出
autoPROC1.1.7データ削減
autoBUSTER1.1.7位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5c2h

5c2h


解像度: 2.016→78.87 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.909 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.881 / SU R Cruickshank DPI: 0.256 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.256 / SU Rfree Blow DPI: 0.211 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.212
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2946 2102 5.01 %RANDOM
Rwork0.2499 ---
obs0.2521 41973 97.2 %-
原子変位パラメータBiso max: 89.82 Å2 / Biso mean: 48.45 Å2 / Biso min: 20.39 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--20.5169 Å20 Å20 Å2
2--15.3043 Å20 Å2
3---5.2126 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.36 Å
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.016→78.87 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数5151 0 58 105 5314
Biso mean--35.66 41.73 -
残基数----642
拘束条件
Refine-IDタイプ数Restraint functionWeightDev ideal
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d1841SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes931HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it5341HARMONIC10
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion696SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact4613SEMIHARMONIC4
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d5341HARMONIC20.008
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg7245HARMONIC20.89
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion2.71
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion17.5
LS精密化 シェル解像度: 2.02→2.03 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 51
Rfactor反射数%反射
Rfree0.4411 47 5.6 %
Rwork0.3649 793 -
all0.369 840 -
obs--97.84 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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