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- PDB-6w2c: Anomalous iodine signal reveals the position of I-paroxetine comp... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6w2c
タイトルAnomalous iodine signal reveals the position of I-paroxetine complexed with the serotonin transporter at the central site
要素
  • 8B6 heavy chain antibody fragment
  • 8B6 light chain antibody fragment
  • Sodium-dependent serotonin transporter
キーワードTRANSPORT PROTEIN / antidepressant / complex / transporter / antibody
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / Serotonin clearance from the synaptic cleft / serotonergic synapse / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / serotonin:sodium:chloride symporter activity / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic / sperm ejaculation / enteric nervous system development ...negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / Serotonin clearance from the synaptic cleft / serotonergic synapse / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / serotonin:sodium:chloride symporter activity / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic / sperm ejaculation / enteric nervous system development / neurotransmitter transmembrane transporter activity / serotonin uptake / cellular response to cGMP / negative regulation of organ growth / sodium ion binding / monoamine transmembrane transporter activity / monoamine transport / conditioned place preference / serotonin binding / vasoconstriction / brain morphogenesis / neurotransmitter transport / antiporter activity / syntaxin-1 binding / amino acid transport / nitric-oxide synthase binding / membrane depolarization / social behavior / behavioral response to cocaine / negative regulation of neuron differentiation / sodium ion transmembrane transport / endomembrane system / monoatomic cation channel activity / positive regulation of cell cycle / cellular response to retinoic acid / response to nutrient / response to toxic substance / memory / platelet aggregation / circadian rhythm / actin filament binding / integrin binding / response to estradiol / presynaptic membrane / postsynaptic membrane / endosome membrane / response to hypoxia / response to xenobiotic stimulus / neuron projection / membrane raft / focal adhesion / synapse / positive regulation of gene expression / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Sodium:neurotransmitter symporter, serotonin, N-terminal / Serotonin (5-HT) neurotransmitter transporter, N-terminus / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 2. / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 1. / Sodium:neurotransmitter symporter / Sodium:neurotransmitter symporter superfamily / Sodium:neurotransmitter symporter family / Sodium:neurotransmitter symporter family profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
I-paroxetine / Sodium-dependent serotonin transporter
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Mus musculus (ハツカネズミ)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 6.3 Å
データ登録者Coleman, J.A. / Navratna, V. / Yang, D.
資金援助 米国, 2件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of Mental Health (NIH/NIMH)5R37MH070039 米国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
引用ジャーナル: Elife / 年: 2020
タイトル: Chemical and structural investigation of the paroxetine-human serotonin transporter complex.
著者: Jonathan A Coleman / Vikas Navratna / Daniele Antermite / Dongxue Yang / James A Bull / Eric Gouaux /
要旨: Antidepressants target the serotonin transporter (SERT) by inhibiting serotonin reuptake. Structural and biochemical studies aiming to understand binding of small-molecules to conformationally ...Antidepressants target the serotonin transporter (SERT) by inhibiting serotonin reuptake. Structural and biochemical studies aiming to understand binding of small-molecules to conformationally dynamic transporters like SERT often require thermostabilizing mutations and antibodies to stabilize a specific conformation, leading to questions about relationships of these structures to the bonafide conformation and inhibitor binding poses of wild-type transporter. To address these concerns, we determined the structures of ∆N72/∆C13 and ts2-inactive SERT bound to paroxetine analogues using single-particle cryo-EM and x-ray crystallography, respectively. We synthesized enantiopure analogues of paroxetine containing either bromine or iodine instead of fluorine. We exploited the anomalous scattering of bromine and iodine to define the pose of these inhibitors and investigated inhibitor binding to Asn177 mutants of ts2-active SERT. These studies provide mutually consistent insights into how paroxetine and its analogues bind to the central substrate-binding site of SERT, stabilize the outward-open conformation, and inhibit serotonin transport.
履歴
登録2020年3月5日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02020年3月25日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12020年7月15日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name
改定 1.22020年9月23日Group: Database references / カテゴリ: citation_author / Item: _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.32023年10月18日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Sodium-dependent serotonin transporter
B: 8B6 heavy chain antibody fragment
C: 8B6 light chain antibody fragment
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)110,7134
ポリマ－110,2763
非ポリマー4371
水00
1
A: Sodium-dependent serotonin transporter
ヘテロ分子

B: 8B6 heavy chain antibody fragment
C: 8B6 light chain antibody fragment


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)110,7134
ポリマ－110,2763
非ポリマー4371
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation3_657-x+1,y,-z+5/21
Buried area7100 Å2
ΔGint-51 kcal/mol
Surface area41140 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)126.990, 159.950, 140.970
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number20
Space group name H-MC2221
Space group name HallC2c2
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: x,-y,-z
#3: -x,y,-z+1/2
#4: -x,-y,z+1/2
#5: x+1/2,y+1/2,z
#6: x+1/2,-y+1/2,-z
#7: -x+1/2,y+1/2,-z+1/2
#8: -x+1/2,-y+1/2,z+1/2

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要素

#1: タンパク質 Sodium-dependent serotonin transporter / SERT / 5HT transporter / 5HTT / Solute carrier family 6 member 4


分子量: 61703.789 Da / 分子数: 1 / 断片: UNP residues 76-618 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SLC6A4, HTT, SERT / 細胞株 (発現宿主): Hek293 GnTi- / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P31645
#2: 抗体 8B6 heavy chain antibody fragment


分子量: 24853.619 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
#3: 抗体 8B6 light chain antibody fragment


分子量: 23718.217 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
#4: 化合物 ChemComp-RFY / I-paroxetine / (3S,4R)-3-{[(2H-1,3-benzodioxol-5-yl)oxy]methyl}-4-(4-iodophenyl)piperidine


分子量: 437.271 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C19H20INO3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 3.25 Å3/Da / 溶媒含有率: 62.1 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法
詳細: 100 mM HEPES, pH 7.5, 40 mM magnesium chloride, 32% PEG400

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 24-ID-C / 波長: 1.3776 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2019年6月30日
放射モノクロメーター: cryo-cooled double crystal Si(111)
プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.3776 Å / 相対比: 1
反射解像度: 6.12→30 Å / Num. obs: 6171 / % possible obs: 92.6 % / 冗長度: 1.8 % / Biso Wilson estimate: 532.06 Å2 / CC1/2: 0.998 / Net I/σ(I): 5.01
反射 シェル解像度: 6.12→6.3 Å / Rmerge(I) obs: 0.2929 / Mean I/σ(I) obs: 0.32 / Num. unique obs: 468 / CC1/2: 0.2

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
Cootモデル構築
PHENIX1.15.2_3472精密化
XDSデータ削減
XSCALEデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: PDB entry 6AWN

6awn


解像度: 6.3→30 Å / SU ML: 0.7735 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.33 / 位相誤差: 35.4931
Rfactor反射数%反射
Rfree0.3695 281 4.99 %
Rwork0.3062 --
obs0.3092 5634 94.56 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å
原子変位パラメータBiso mean: 567.96 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 6.3→30 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数7599 0 104 0 7703
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00787928
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.997110826
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.22681232
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.00661327
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d17.20792740
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
6.3-7.910.38821460.39132773X-RAY DIFFRACTION97.3
7.91-300.36551350.28842580X-RAY DIFFRACTION91.78

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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