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- PDB-6q0r: Structure of DDB1-DDA1-DCAF15 complex bound to E7820 and RBM39 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6q0r
タイトルStructure of DDB1-DDA1-DCAF15 complex bound to E7820 and RBM39
要素
  • (DDB1- and CUL4-associated factor ...) x 2
  • DET1- and DDB1-associated protein 1
  • DNA damage-binding protein 1
  • RNA-binding protein 39
キーワードLIGASE / Ubiquitin / homeostasis / targeted protein degradation
機能・相同性
機能・相同性情報


RS domain binding / regulation of natural killer cell activation / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / spindle assembly involved in female meiosis / U1 snRNP binding / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / UV-damage excision repair / regulation of mRNA splicing, via spliceosome / biological process involved in interaction with symbiont ...RS domain binding / regulation of natural killer cell activation / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / spindle assembly involved in female meiosis / U1 snRNP binding / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / UV-damage excision repair / regulation of mRNA splicing, via spliceosome / biological process involved in interaction with symbiont / WD40-repeat domain binding / regulation of mitotic cell cycle phase transition / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / Cul4B-RING E3 ubiquitin ligase complex / ubiquitin ligase complex scaffold activity / immune system process / negative regulation of reproductive process / negative regulation of developmental process / cullin family protein binding / viral release from host cell / centriolar satellite / ectopic germ cell programmed cell death / small molecule binding / proteasomal protein catabolic process / positive regulation of viral genome replication / RNA processing / positive regulation of gluconeogenesis / mRNA Splicing - Major Pathway / RNA splicing / nucleotide-excision repair / Recognition of DNA damage by PCNA-containing replication complex / DNA Damage Recognition in GG-NER / regulation of circadian rhythm / Dual Incision in GG-NER / Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair (TC-NER) / Formation of TC-NER Pre-Incision Complex / mRNA processing / Wnt signaling pathway / Formation of Incision Complex in GG-NER / Dual incision in TC-NER / Gap-filling DNA repair synthesis and ligation in TC-NER / protein polyubiquitination / positive regulation of protein catabolic process / cellular response to UV / microtubule cytoskeleton / rhythmic process / positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / protein-macromolecule adaptor activity / Neddylation / site of double-strand break / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / chromosome, telomeric region / damaged DNA binding / protein ubiquitination / nuclear speck / DNA repair / apoptotic process / DNA damage response / protein-containing complex binding / nucleolus / negative regulation of apoptotic process / protein-containing complex / DNA binding / RNA binding / extracellular space / extracellular exosome / nucleoplasm / nucleus / metal ion binding / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
DDB1- and CUL4-associated factor 15, WD40 repeat-containing domain / DDB1- and CUL4-associated factor 15 / : / DDB1-and CUL4-substrate receptor 15, WD repeat / DET1- and DDB1-associated protein 1, N-terminal / DET1- and DDB1-associated protein 1 / Det1 complexing ubiquitin ligase / Splicing factor, RBM39-like / Splicing factor RBM39, linker / linker between RRM2 and RRM3 domains in RBM39 protein ...DDB1- and CUL4-associated factor 15, WD40 repeat-containing domain / DDB1- and CUL4-associated factor 15 / : / DDB1-and CUL4-substrate receptor 15, WD repeat / DET1- and DDB1-associated protein 1, N-terminal / DET1- and DDB1-associated protein 1 / Det1 complexing ubiquitin ligase / Splicing factor, RBM39-like / Splicing factor RBM39, linker / linker between RRM2 and RRM3 domains in RBM39 protein / RNA recognition motif domain, eukaryote / RNA recognition motif / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal / Mono-functional DNA-alkylating methyl methanesulfonate N-term / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, C-terminal / CPSF A subunit region / RRM (RNA recognition motif) domain / RNA recognition motif / RNA recognition motif / Eukaryotic RNA Recognition Motif (RRM) profile. / RNA recognition motif domain / RNA-binding domain superfamily / Nucleotide-binding alpha-beta plait domain superfamily / WD40-repeat-containing domain superfamily / Alpha-Beta Plaits / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-O6M / OXAMIC ACID / RNA-binding protein 39 / DNA damage-binding protein 1 / DDB1- and CUL4-associated factor 15 / DET1- and DDB1-associated protein 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Faust, T. / Yoon, H. / Nowak, R.P. / Donovan, K.A. / Li, Z. / Cai, Q. / Eleuteri, N.A. / Zhang, T. / Gray, N.S. / Fischer, E.S.
資金援助 米国, 2件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)R01CA214608 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)1F32CA232772-01 米国
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2020
タイトル: Structural complementarity facilitates E7820-mediated degradation of RBM39 by DCAF15.
著者: Tyler B Faust / Hojong Yoon / Radosław P Nowak / Katherine A Donovan / Zhengnian Li / Quan Cai / Nicholas A Eleuteri / Tinghu Zhang / Nathanael S Gray / Eric S Fischer /
要旨: The investigational drugs E7820, indisulam and tasisulam (aryl-sulfonamides) promote the degradation of the splicing factor RBM39 in a proteasome-dependent mechanism. While the activity critically ...The investigational drugs E7820, indisulam and tasisulam (aryl-sulfonamides) promote the degradation of the splicing factor RBM39 in a proteasome-dependent mechanism. While the activity critically depends on the cullin RING ligase substrate receptor DCAF15, the molecular details remain elusive. Here we present the cryo-EM structure of the DDB1-DCAF15-DDA1 core ligase complex bound to RBM39 and E7820 at a resolution of 4.4 Å, together with crystal structures of engineered subcomplexes. We show that DCAF15 adopts a new fold stabilized by DDA1, and that extensive protein-protein contacts between the ligase and substrate mitigate low affinity interactions between aryl-sulfonamides and DCAF15. Our data demonstrate how aryl-sulfonamides neo-functionalize a shallow, non-conserved pocket on DCAF15 to selectively bind and degrade RBM39 and the closely related splicing factor RBM23 without the requirement for a high-affinity ligand, which has broad implications for the de novo discovery of molecular glue degraders.
履歴
登録2019年8月2日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02019年11月13日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12019年11月20日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name
改定 1.22019年12月4日Group: Author supporting evidence / カテゴリ: pdbx_audit_support / Item: _pdbx_audit_support.funding_organization
改定 1.32020年1月1日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.42023年10月11日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: DNA damage-binding protein 1
B: DDB1- and CUL4-associated factor 15
C: DDB1- and CUL4-associated factor 15
D: RNA-binding protein 39
E: DET1- and DDB1-associated protein 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)185,0268
ポリマ－184,5355
非ポリマー4913
水28816
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: microscopy, cryo-electron microscopy structure to 4.4 A confirms the overall assembly
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area20620 Å2
ΔGint-103 kcal/mol
Surface area52900 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)81.108, 93.6, 258.439
Angle α, β, γ (deg.)90, 90, 90
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

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タンパク質 , 3種, 3分子 ADE

#1: タンパク質 DNA damage-binding protein 1 / DDB p127 subunit / DNA damage-binding protein a / DDBa / Damage-specific DNA-binding protein 1 / ...DDB p127 subunit / DNA damage-binding protein a / DDBa / Damage-specific DNA-binding protein 1 / HBV X-associated protein 1 / XAP-1 / UV-damaged DNA-binding factor / UV-damaged DNA-binding protein 1 / UV-DDB 1 / XPE-binding factor / XPE-BF / Xeroderma pigmentosum group E-complementing protein / XPCe


分子量: 96425.586 Da / 分子数: 1 / 断片: internal deletion of the BPB domain / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DDB1, XAP1 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: Q16531
#4: タンパク質 RNA-binding protein 39 / CAPER alpha / Hepatocellular carcinoma protein 1 / RNA-binding motif protein 39 / RNA-binding ...CAPER alpha / Hepatocellular carcinoma protein 1 / RNA-binding motif protein 39 / RNA-binding region-containing protein 2 / Splicing factor HCC1


分子量: 12062.565 Da / 分子数: 1 / 断片: RRM2 domain / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: RBM39, HCC1, RNPC2 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: Q14498
#5: タンパク質 DET1- and DDB1-associated protein 1 / Placenta cross-immune reaction antigen 1 / PCIA-1


分子量: 14542.154 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DDA1, C19orf58, PCIA1 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: Q9BW61

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DDB1- and CUL4-associated factor ... , 2種, 2分子 BC

#2: タンパク質 DDB1- and CUL4-associated factor 15


分子量: 31611.043 Da / 分子数: 1 / 断片: N-terminal domain / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DCAF15, C19orf72 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: Q66K64
#3: タンパク質 DDB1- and CUL4-associated factor 15


分子量: 29893.537 Da / 分子数: 1 / 断片: C-terminal domain / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DCAF15, C19orf72 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: Q66K64

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非ポリマー , 4種, 19分子

#6: 化合物 ChemComp-OXM / OXAMIC ACID / オキサミド酸


分子量: 89.050 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H3NO3
#7: 化合物 ChemComp-O6M / 3-cyano-N-(3-cyano-4-methyl-1H-indol-7-yl)benzene-1-sulfonamide / E-7820


分子量: 336.368 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C17H12N4O2S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#8: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 式: Zn
#9: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 16 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.65 Å3/Da / 溶媒含有率: 53.62 %
結晶化温度: 300 K / 手法: 蒸気拡散法 / 詳細: 20% PEG 4000

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Ambient temp details: N2 / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 24-ID-C / 波長: 0.9792 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M-F / 検出器: PIXEL / 日付: 2019年2月8日
放射モノクロメーター: Cryo cooled double crystal / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9792 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.9→50 Å / Num. obs: 44491 / % possible obs: 99.5 % / 冗長度: 6.7 % / Biso Wilson estimate: 102.82 Å2 / CC1/2: 1 / Rmerge(I) obs: 0.03 / Net I/σ(I): 14.7
反射 シェル解像度: 2.9→3 Å / Rmerge(I) obs: 0.8 / Num. unique obs: 4381 / CC1/2: 0.69

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.10.3精密化
XDS20190315データ削減
Aimless0.7.4データスケーリング
PHASER2.8.2位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5fqd chain A

5fqd


解像度: 2.9→46.05 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.933 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.9 / SU R Cruickshank DPI: 1.016 / 交差検証法: THROUGHOUT / SU R Blow DPI: 0.936 / SU Rfree Blow DPI: 0.341 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.349
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.251 2210 -RANDOM
Rwork0.205 ---
obs0.207 44491 99.8 %-
原子変位パラメータBiso mean: 133.23 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-30.9592 Å20 Å20 Å2
2---21.5941 Å20 Å2
3----9.3651 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.44 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.9→46.05 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数10202 0 31 16 10249
LS精密化 シェル解像度: 2.9→2.92 Å
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2719 49 -
Rwork0.2419 --
obs0.2436 890 97.31 %
精密化 TLS

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
15.5118-0.1533-0.06041.3730.83681.6777-0.22390.1168-0.02610.11680.05160.1133-0.02610.11330.1723-0.33110.1074-0.06360.3215-0.304-0.0002-43.76925.8131-21.8164
23.56521.29631.5983.2691.6412.4224-0.02940.08940.52040.08940.22360.72140.52040.7214-0.1942-0.17440.1848-0.0316-0.1991-0.09390.017-23.191-14.1691-48.4023
33.22141.47260.60912.97341.10672.2436-0.19770.06110.56370.0611-0.07320.1240.56370.1240.27090.09850.13260.0676-0.2979-0.06170.1028-40.6061-25.6584-55.3884
44.67060.91312.62910.5182-0.40427.7589-0.3862-0.7032-0.1366-0.70320.37190.5917-0.13660.59170.0143-0.0461-0.0239-0.0238-0.2908-0.01230.1351-36.5398-5.837-68.3181
56.19460.292-0.61690.69050.90043.6143-0.19760.00120.52650.0012-0.2849-0.59780.5265-0.59780.4825-0.46860.01820.09850.1143-0.1104-0.0659-62.6265-10.0052-27.5934
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection details
1X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }
2X-RAY DIFFRACTION2{ B|* }
3X-RAY DIFFRACTION3{ C|* }
4X-RAY DIFFRACTION4{ D|* }
5X-RAY DIFFRACTION5{ E|* }

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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