PDB-6ova: Crystal Structure of TYK2 with novel pyrrolidinone inhibitor

IDまたはキーワード:

登録情報

データベース: PDB / ID: 6ova

タイトル

Crystal Structure of TYK2 with novel pyrrolidinone inhibitor

要素

Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2

キーワード

TRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / Inhibitor / Complex / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex

機能・相同性

機能・相同性情報

hydrogenase (acceptor) / hydrogenase (acceptor) activity / ferredoxin hydrogenase activity / nickel cation binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能

生物種

Homo sapiens (ヒト)

手法

X線回折 /

シンクロトロン /

分子置換 / 解像度: 2.5 Å

データ登録者

Skene, R.J. / Hoffman, I.D.

引用

ジャーナル: Bioorg.Med.Chem.Lett. / 年: 2020
タイトル: Efficient synthesis of tert-butyl 3-cyano-3-cyclopropyl-2-oxopyrrolidine-4-carboxylates: Highly functionalized 2-pyrrolidinone enabling access to novel macrocyclic Tyk2 inhibitors.
著者: Sasaki, Y. / Tokuhara, H. / Ohba, Y. / Okabe, A. / Nakayama, M. / Nakagawa, H. / Skene, R. / Hoffman, I. / Zou, H. / Yoshida, M.

履歴

登録	2019年5月7日	登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.0	2020年2月12日	Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.1	2024年3月13日	Group: Data collection / Database references / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

構造ビューア	分子: MolmilJmol/JSmol

-
ダウンロード

PDBx/mmCIF形式	6ova.cif.gz	130.4 KB	表示	PDBx/mmCIF形式
PDB形式	pdb6ova.ent.gz	101.3 KB	表示	PDB形式
PDBx/mmJSON形式	6ova.json.gz		ツリー表示	PDBx/mmJSON形式
その他	その他のダウンロード

-
検証レポート

アーカイブディレクトリ	https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/ov/6ova ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/ov/6ova	HTTPS FTP

-
関連構造データ

類似構造データ	6xbp-2 1q6n-2 7kl1-2 5ttv-d 4e20-d 3nz0-d 3k1g-4 2uw2-d 1q6m-d 3lxl-d Omokage検索で類似形状データを探す (詳細) 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索類似検索 - 機能F&H 検索類似検索 - 相同性F&H 検索

-
リンク

PDBのページ	PDBj / wwPDB / NCBI
「今月の分子」の関連する項目	#111 - 2009年3月ヒドロゲナーゼ (Hydrogenase) 類似性 (6) #144 - 2011年12月複合体I (Complex I) 類似性 (1)

登録構造単位

A: Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2

ヘテロ分子

35.2 kDa, 1 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

1

登録構造と同一
登録者・ソフトウェアが定義した集合体

単位格子

Length a, b, c (Å)	48.073, 48.073, 475.025
Angle α, β, γ (deg.)	90.000, 90.000, 120.000
Int Tables number	178
Space group name H-M	P6₁22

#1: タンパク質	Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 分子量: 34844.863 Da / 分子数: 1 / 断片: residues 884-1176 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TYK2 / 発現宿主: unidentified baculovirus (ウイルス) 参照: UniProt: P29597, non-specific protein-tyrosine kinase
#2: 化合物	ChemComp-N9G / 6-({4-[(3S)-3-cyano-3-cyclopropyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]pyridin-2-yl}amino)-N,N-dimethylpyridine-3-carboxamide 分子量: 390.438 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂₁H₂₂N₆O₂ / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水	ChemComp-HOH / water 分子量: 18.015 Da / 分子数: 50 / 由来タイプ: 天然 / 式: H₂O

-
実験

実験	手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶	マシュー密度: 2.5 Å³/Da / 溶媒含有率: 50.74 %
結晶化	温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 6 詳細: 15% PEG 5000 MME, and 100 mM Sodium Citrate (pH 6.0)

-
データ収集

回折

平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N

放射光源

由来:

シンクロトロン / サイト:

ALS

/ ビームライン: 5.0.3 / 波長: 0.976 Å

検出器

タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2014年2月6日

放射

プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray

放射波長

波長: 0.976 Å / 相対比: 1

反射

解像度: 2.5→50 Å / Num. obs: 12106 / % possible obs: 95.8 % / 冗長度: 9.3 % / R_merge(I) obs: 0.078 / Χ²: 1.004 / Net I/σ(I): 10.2 / Num. measured all: 112859

反射シェル

解像度 (Å)	冗長度 (%)	R_merge(I) obs	Num. unique obs	Χ²	Diffraction-ID	% possible all
2.5-2.54	5.6	0.297	382	1.071	1	63.7
2.54-2.59	6.3	0.378	453	1.036	1	76.5
2.59-2.64	7.6	0.361	494	0.961	1	82.6
2.64-2.69	8.1	0.349	549	0.97	1	89.6
2.69-2.75	8.5	0.338	591	0.982	1	99.8
2.75-2.82	9.3	0.337	614	0.991	1	100
2.82-2.89	10	0.255	589	1.018	1	100
2.89-2.96	10.2	0.249	622	0.996	1	100
2.96-3.05	10.1	0.178	606	1.011	1	100
3.05-3.15	10.5	0.166	600	1.006	1	100
3.15-3.26	10.3	0.149	623	0.989	1	100
3.26-3.39	10.3	0.107	619	1.015	1	100
3.39-3.55	10	0.074	620	1.026	1	100
3.55-3.73	10.3	0.078	639	1.003	1	100
3.73-3.97	10.1	0.063	637	1.002	1	100
3.97-4.27	9.9	0.056	629	1.011	1	100
4.27-4.7	9.9	0.058	657	0.989	1	100
4.7-5.38	9.6	0.066	666	1.013	1	100
5.38-6.78	9.2	0.066	693	1.054	1	100
6.78-50	8.2	0.033	823	0.973	1	99.8

-
位相決定

位相決定

手法:

分子置換

Phasing MR

Model details: Phaser MODE: MR_AUTO

	最高解像度	最低解像度
Rotation	6.54 Å	41.95 Å
Translation	6.54 Å	41.95 Å

-
解析

ソフトウェア

名称	バージョン	分類
REFMAC	5.8.0238	精密化
HKL-2000		データスケーリング
PHASER	2.5.1	位相決定
PDB_EXTRACT	3.25	データ抽出
HKL-2000		データ削減

精密化

構造決定の手法:

分子置換 / 解像度: 2.5→24.17 Å / Cor.coef. F_o:F_c: 0.962 / Cor.coef. F_o:F_c free: 0.944 / SU B: 24.673 / SU ML: 0.253 / SU R Cruickshank DPI: 0.5247 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.531 / ESU R Free: 0.292 / 詳細: U VALUES : WITH TLS ADDED

	R_factor	反射数	%反射	Selection details
R_free	0.2509	574	4.8 %	RANDOM
R_work	0.1968	-	-	-
obs	0.1995	11364	95.62 %	-

溶媒の処理

イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å

原子変位パラメータ

B_iso max: 200.57 Å² / B_iso mean: 73.301 Å² / B_iso min: 40.36 Å²

	B_aniso -1	B_aniso -2	B_aniso -3
1-	0.48 Å²	0.24 Å²	0 Å²
2-	-	0.48 Å²	0 Å²
3-	-	-	-1.56 Å²

精密化ステップ

サイクル: final / 解像度: 2.5→24.17 Å

	タンパク質	核酸	リガンド	溶媒	全体
原子数	2227	0	29	50	2306
B_iso mean	-	-	69.36	67.04	-
残基数	-	-	-	-	273

拘束条件

Refine-ID	タイプ	Dev ideal	Dev ideal target	数
X-RAY DIFFRACTION	r_bond_refined_d	0.005	0.012	2323
X-RAY DIFFRACTION	r_angle_refined_deg	1.378	1.659	3146
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_1_deg	6.739	5	271
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_2_deg	36.591	21.694	124
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_3_deg	17.453	15	401
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_4_deg	22.181	15	15
X-RAY DIFFRACTION	r_chiral_restr	0.106	0.2	283
X-RAY DIFFRACTION	r_gen_planes_refined	0.006	0.02	1776

LS精密化シェル

解像度: 2.504→2.569 Å / R_factor R_free error: 0 / Total num. of bins used: 20

	R_factor	反射数	%反射
R_free	0.42	29	-
R_work	0.417	542	-
all	-	571	-
obs	-	-	66.94 %

精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

ID	L11 (°²)	L12 (°²)	L13 (°²)	L22 (°²)	L23 (°²)	L33 (°²)	S11 (Å °)	S12 (Å °)	S13 (Å °)	S21 (Å °)	S22 (Å °)	S23 (Å °)	S31 (Å °)	S32 (Å °)	S33 (Å °)	T11 (Å²)	T12 (Å²)	T13 (Å²)	T22 (Å²)	T23 (Å²)	T33 (Å²)	Origin x (Å)	Origin y (Å)	Origin z (Å)
1	1.1087	-1.0998	-0.6636	1.2051	1.0678	3.131	0.2146	0.0735	0.0864	-0.2062	-0.1215	-0.0118	0.4927	0.0243	-0.0931	0.5019	0.1374	-0.0137	0.1041	-0.0434	0.1866	26.14	-16.325	-5.872
2	0.3387	-0.4885	-0.4	0.9502	-0.1857	4.3619	0.0464	0.0141	0.0124	-0.1943	-0.0724	0.1043	0.0276	0.2367	0.026	0.3251	0.0248	-0.0054	0.1403	0.002	0.278	26.169	-9.905	4
3	2.1466	1.3199	-0.5299	0.8525	0.0901	4.8734	-0.6288	-0.2738	0.305	-0.3603	-0.0486	0.2561	0.9153	1.4223	0.6774	0.6044	0.3429	0.0037	0.4288	0.1703	0.1629	32.011	-25.645	18.727
4	0.0351	0.0573	-0.4069	0.0977	-0.6676	4.7213	0.0066	-0.0124	-0.0056	0.0031	-0.0403	0.019	-0.1391	0.1675	0.0337	0.3197	0.0068	-0.0167	0.1273	-0.0444	0.3069	23.754	-9.534	16.001
5	0.0135	-0.0516	0.139	0.3778	-1.2274	4.559	0.0135	-0.03	0.0485	-0.1882	0.0744	-0.0835	0.5653	-0.5078	-0.0878	0.3149	-0.0274	0.0035	0.3203	0.018	0.3182	16.868	-18.359	23.99
6	0.0247	-0.0332	0.1432	0.1725	-0.9637	5.4909	0.0109	-0.0764	0.0471	-0.0628	0.0401	-0.0065	0.3973	-0.0239	-0.051	0.2158	0.0064	-0.014	0.375	-0.0662	0.2302	21.471	-18.215	31.523

精密化 TLSグループ

ID	Refine-ID	Refine TLS-ID	Auth asym-ID	Auth seq-ID
1	X-RAY DIFFRACTION	1	A	888 - 933
2	X-RAY DIFFRACTION	2	A	942 - 984
3	X-RAY DIFFRACTION	3	A	985 - 1008
4	X-RAY DIFFRACTION	4	A	1009 - 1059
5	X-RAY DIFFRACTION	5	A	1060 - 1110
6	X-RAY DIFFRACTION	6	A	1111 - 1175

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