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- PDB-5vp1: Discovery of Clinical Candidate N-{(1S)-1-[3-Fluoro-4-(trifluorom... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5vp1
タイトルDiscovery of Clinical Candidate N-{(1S)-1-[3-Fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-methoxyethyl}-7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-4(1H)-carboxamide (TAK-915), A Highly Potent, Selective, and Brain-Penetrating Phosphodiesterase 2A Inhibitor for the Treatment of Cognitive Disorders
要素cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase
キーワードHydrolase/Hydrolase Inhibitor / Inhibitor / Phosphodiesterase / Brain-Pentrating / Cognitive Disorders / Hydrolase-Hydrolase Inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of cGMP-mediated signaling / cellular response to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioxine / cellular response to macrophage colony-stimulating factor stimulus / cellular response to cGMP / negative regulation of adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / positive regulation of vascular permeability / heart valve development / cellular response to granulocyte macrophage colony-stimulating factor stimulus / negative regulation of vascular permeability / establishment of endothelial barrier ...regulation of cGMP-mediated signaling / cellular response to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioxine / cellular response to macrophage colony-stimulating factor stimulus / cellular response to cGMP / negative regulation of adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / positive regulation of vascular permeability / heart valve development / cellular response to granulocyte macrophage colony-stimulating factor stimulus / negative regulation of vascular permeability / establishment of endothelial barrier / negative regulation of cAMP-mediated signaling / regulation of mitochondrion organization / aorta development / ventricular septum development / cGMP-stimulated cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase / negative regulation of cGMP-mediated signaling / TPR domain binding / cGMP-mediated signaling / cGMP catabolic process / phosphate ion binding / cGMP effects / monocyte differentiation / cGMP binding / 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-AMP phosphodiesterase activity / regulation of cAMP-mediated signaling / cAMP binding / cellular response to cAMP / cellular response to transforming growth factor beta stimulus / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / cAMP-mediated signaling / synaptic membrane / positive regulation of inflammatory response / cellular response to mechanical stimulus / cellular response to xenobiotic stimulus / presynaptic membrane / G alpha (s) signalling events / mitochondrial outer membrane / mitochondrial inner membrane / mitochondrial matrix / positive regulation of gene expression / perinuclear region of cytoplasm / Golgi apparatus / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / magnesium ion binding / endoplasmic reticulum / protein homodimerization activity / zinc ion binding / identical protein binding / nucleus / plasma membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Catalytic domain of cyclic nucleotide phosphodiesterase 4b2b / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / GAF domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, conserved site / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain superfamily / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain signature. / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain profile. ...Catalytic domain of cyclic nucleotide phosphodiesterase 4b2b / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / GAF domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, conserved site / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, catalytic domain superfamily / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain signature. / 3'5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase domain profile. / Domain present in phytochromes and cGMP-specific phosphodiesterases. / GAF domain / GAF-like domain superfamily / Metal dependent phosphohydrolases with conserved 'HD' motif. / HD/PDEase domain / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-9GA / cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.86 Å
データ登録者Hoffman, I.D.
引用ジャーナル: Chem. Pharm. Bull. / 年: 2017
タイトル: Discovery of a Novel Series of Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-Based Phosphodiesterase 2A Inhibitors Structurally Different from N-((1S)-1-(3-Fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)-2-methoxyethyl) ...タイトル: Discovery of a Novel Series of Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-Based Phosphodiesterase 2A Inhibitors Structurally Different from N-((1S)-1-(3-Fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)-2-methoxyethyl)-7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-4(1H)-carboxamide (TAK-915), for the Treatment of Cognitive Disorders.
著者: Mikami, S. / Kawasaki, M. / Ikeda, S. / Negoro, N. / Nakamura, S. / Nomura, I. / Ashizawa, T. / Kokubo, H. / Hoffman, I.D. / Zou, H. / Oki, H. / Uchiyama, N. / Hiura, Y. / Miyamoto, M. / ...著者: Mikami, S. / Kawasaki, M. / Ikeda, S. / Negoro, N. / Nakamura, S. / Nomura, I. / Ashizawa, T. / Kokubo, H. / Hoffman, I.D. / Zou, H. / Oki, H. / Uchiyama, N. / Hiura, Y. / Miyamoto, M. / Itou, Y. / Nakashima, M. / Iwashita, H. / Taniguchi, T.
履歴
登録2017年5月3日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02017年12月27日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12018年5月23日Group: Data collection / Structure summary / カテゴリ: audit_author / Item: _audit_author.name
改定 1.22024年3月13日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_struct_conn_angle / struct_conn / struct_ncs_dom_lim
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.value / _struct_conn.pdbx_dist_value / _struct_conn.ptnr1_auth_asym_id / _struct_conn.ptnr1_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr1_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr1_label_asym_id / _struct_conn.ptnr1_label_atom_id / _struct_conn.ptnr1_label_comp_id / _struct_conn.ptnr1_label_seq_id / _struct_conn.ptnr2_auth_asym_id / _struct_conn.ptnr2_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr2_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr2_label_asym_id / _struct_conn.ptnr2_label_atom_id / _struct_conn.ptnr2_label_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_asym_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_seq_id / _struct_ncs_dom_lim.end_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_asym_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase
B: cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase
C: cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)122,45813
ポリマ－120,6963
非ポリマー1,76210
水4,882271
1
A: cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase
ヘテロ分子

C: cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)81,6479
ポリマ－80,4642
非ポリマー1,1837
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation3_556x+1/2,y+1/2,z+11
Buried area3220 Å2
ΔGint-120 kcal/mol
Surface area27990 Å2
手法PISA
2
B: cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase
ヘテロ分子

B: cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)81,6228
ポリマ－80,4642
非ポリマー1,1586
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation2_555-x,y,-z1
Buried area3070 Å2
ΔGint-115 kcal/mol
Surface area28860 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)165.129, 72.712, 90.061
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 109.150, 90.000
Int Tables number5
Space group name H-MC121
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
11A
21B
12A
22C
13B
23C

NCSドメイン領域:

Component-ID: _ / Refine code: _

Dom-IDEns-IDBeg auth comp-IDBeg label comp-IDEnd auth comp-IDEnd label comp-IDAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11ASPASPPHEPHEAA579 - 9155 - 341
21ASPASPPHEPHEBB579 - 9155 - 341
12ILEILELEULEUAA590 - 91616 - 342
22ILEILELEULEUCC590 - 91616 - 342
13ILEILEPHEPHEBB590 - 91516 - 341
23ILEILEPHEPHECC590 - 91516 - 341

NCSアンサンブル:
ID
1
2
3

-
要素

#1: タンパク質 cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase / Cyclic GMP-stimulated phosphodiesterase / cGSPDE


分子量: 40232.051 Da / 分子数: 3 / 断片: UNP residues 322-663 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PDE2A
発現宿主: Baculovirus expression vector pFastBac1-HM (ウイルス)
株 (発現宿主): Sf9
参照: UniProt: O00408, 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase
#2: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#3: 化合物
ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#4: 化合物 ChemComp-9GA / N-{(1S)-2-hydroxy-2-methyl-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]propyl}-6-methyl-5-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide


分子量: 489.450 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H22F3N7O3
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 271 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.12 Å3/Da / 溶媒含有率: 41.87 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 7.5 / 詳細: 30% PEG3350, 0.2M MgCl2, 0.1M Tris pH 7.5

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.2 / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS3 S 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2016年3月3日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.86→30 Å / Num. obs: 80761 / % possible obs: 86.1 % / Observed criterion σ(I): -3 / 冗長度: 1.871 % / Biso Wilson estimate: 36.182 Å2 / CC1/2: 0.998 / Rmerge(I) obs: 0.057 / Rrim(I) all: 0.078 / Χ2: 1 / Net I/σ(I): 8.4 / Num. measured all: 269612 / Scaling rejects: 120
反射 シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsMean I/σ(I) obsNum. measured obsNum. possibleNum. unique obsCC1/2Rrim(I) all% possible all
1.86-1.91.791.0090.841813512439101290.5431.38381.4
1.9-1.961.9340.6241.481982612104102530.6520.85284.7
1.96-2.011.9220.5311.671933211740100580.7020.72485.7
2.01-2.081.9050.3852.26185111136397160.8390.52585.5
2.08-2.141.8250.2722.93173711113795160.9090.37185.4
2.14-2.221.8480.2243.59169911057591950.9380.30587
2.22-2.31.9480.2064.36170331026487450.9410.28185.2
2.3-2.41.9320.165.0616859991487240.960.21988
2.4-2.51.8820.1246.215987964784960.9750.16988.1
2.5-2.621.8070.0977.3914194902778530.9840.13387
2.62-2.771.8750.0828.8914231859175880.9880.11288.3
2.77-2.931.9330.06910.7514005818872440.990.09588.5
2.93-3.141.8940.05313.3512957775068410.9940.07288.3
3.14-3.391.7910.0416.4110954709761170.9960.05586.2
3.39-3.711.840.03220.0210252660555710.9970.04484.3
3.71-4.151.8910.02723.589580597350670.9980.03784.8
4.15-4.791.790.02424.948007522944730.9980.03385.5
4.79-5.871.7870.02524.216817441638150.9980.03586.4
5.87-8.31.8390.02324.85570345530280.9980.03287.6
8.3-301.7870.01828.273000187516790.9990.02589.5

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0135精密化
Aimless0.5.21データスケーリング
PDB_EXTRACT3.22データ抽出
HKL-2000データ削減
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.86→30 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.952 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.94 / WRfactor Rfree: 0.2264 / WRfactor Rwork: 0.2079 / FOM work R set: 0.7542 / SU B: 10.017 / SU ML: 0.141 / SU R Cruickshank DPI: 0.1813 / SU Rfree: 0.1494 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.181 / ESU R Free: 0.149 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS U VALUES : WITH TLS ADDED
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2433 4114 4.8 %RANDOM
Rwork0.2245 ---
obs0.2254 80761 98.58 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso max: 92.56 Å2 / Biso mean: 36.477 Å2 / Biso min: 17.01 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.52 Å2-0 Å2-0.8 Å2
2---0.32 Å20 Å2
3---1.13 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 1.86→30 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数8136 0 112 271 8519
Biso mean--26.61 31.71 -
残基数----993
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0080.0198451
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0040.027851
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.2431.96211419
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg1.331318067
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg4.9955989
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg34.5823.747419
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg13.518151505
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg13.4551551
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0710.21211
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0060.029464
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0030.022043
Refine LS restraints NCS

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / タイプ: interatomic distance / Weight position: 0.05

Ens-IDDom-IDAuth asym-ID数Rms dev position (Å)
11A425120.06
12B425120.06
21A396540.07
22C396540.07
31B396880.06
32C396880.06
LS精密化 シェル解像度: 1.86→1.898 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.333 290 -
Rwork0.346 5779 -
all-6069 -
obs--96.1 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
11.8826-0.05830.65061.58350.46121.9164-0.0208-0.1577-0.0440.1016-0.01690.04770.0542-0.07080.03770.02130.0117-0.00380.23220.01360.00953.55570.240562.7249
22.2006-0.27780.80261.0512-0.4441.9452-0.00980.09440.08-0.0308-0.0318-0.0983-0.02910.01680.04160.0329-0.0199-0.00810.2277-0.00270.030821.2182-2.023523.3338
32.79520.4851.61821.81880.09132.1415-0.00570.1384-0.0239-0.11040.08970.0217-0.01780.1075-0.0840.0403-0.0215-0.01930.2196-0.01260.023-5.7484-35.669722.059
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1A579 - 916
2X-RAY DIFFRACTION2B575 - 916
3X-RAY DIFFRACTION3C590 - 916

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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