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- PDB-5lay: Discovery of New Natural-product-inspired Spiro-oxindole Compound... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5lay
タイトルDiscovery of New Natural-product-inspired Spiro-oxindole Compounds as Orally Active Inhibitors of the MDM2-p53 Interaction: HDM2 (MDM2) IN COMPLEX WITH COMPOUND 6g
要素E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
キーワードLIGASE / VIENNA / PPI / MDM2 / HDM2 / BI
機能・相同性
機能・相同性情報


cellular response to vitamin B1 / response to formaldehyde / response to water-immersion restraint stress / response to ether / traversing start control point of mitotic cell cycle / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / fibroblast activation / atrial septum development / regulation of protein catabolic process at postsynapse, modulating synaptic transmission / Trafficking of AMPA receptors ...cellular response to vitamin B1 / response to formaldehyde / response to water-immersion restraint stress / response to ether / traversing start control point of mitotic cell cycle / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / fibroblast activation / atrial septum development / regulation of protein catabolic process at postsynapse, modulating synaptic transmission / Trafficking of AMPA receptors / receptor serine/threonine kinase binding / peroxisome proliferator activated receptor binding / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell migration / negative regulation of signal transduction by p53 class mediator / negative regulation of protein processing / SUMO transferase activity / response to steroid hormone / NEDD8 ligase activity / response to iron ion / AKT phosphorylates targets in the cytosol / atrioventricular valve morphogenesis / endocardial cushion morphogenesis / cellular response to peptide hormone stimulus / ventricular septum development / cellular response to alkaloid / positive regulation of muscle cell differentiation / SUMOylation of ubiquitinylation proteins / regulation of postsynaptic neurotransmitter receptor internalization / cardiac septum morphogenesis / blood vessel development / ligase activity / Constitutive Signaling by AKT1 E17K in Cancer / regulation of protein catabolic process / negative regulation of DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / response to magnesium ion / SUMOylation of transcription factors / protein sumoylation / blood vessel remodeling / cellular response to UV-C / cellular response to actinomycin D / cellular response to estrogen stimulus / protein localization to nucleus / ribonucleoprotein complex binding / protein autoubiquitination / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation / NPAS4 regulates expression of target genes / transcription repressor complex / positive regulation of mitotic cell cycle / regulation of heart rate / proteolysis involved in protein catabolic process / Stabilization of p53 / ubiquitin binding / positive regulation of protein export from nucleus / Regulation of RUNX3 expression and activity / Oncogene Induced Senescence / response to cocaine / DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / Regulation of TP53 Activity through Methylation / establishment of protein localization / cellular response to gamma radiation / protein destabilization / RING-type E3 ubiquitin transferase / cellular response to growth factor stimulus / response to toxic substance / centriolar satellite / endocytic vesicle membrane / cellular response to hydrogen peroxide / Signaling by ALK fusions and activated point mutants / protein polyubiquitination / Regulation of TP53 Degradation / ubiquitin-protein transferase activity / disordered domain specific binding / ubiquitin protein ligase activity / p53 binding / positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / negative regulation of neuron projection development / 5S rRNA binding / protein-containing complex assembly / Oxidative Stress Induced Senescence / ubiquitin-dependent protein catabolic process / Regulation of TP53 Activity through Phosphorylation / cellular response to hypoxia / amyloid fibril formation / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / Ub-specific processing proteases / protein ubiquitination / regulation of cell cycle / postsynaptic density / response to xenobiotic stimulus / protein domain specific binding / response to antibiotic / negative regulation of DNA-templated transcription / apoptotic process / positive regulation of cell population proliferation / ubiquitin protein ligase binding / positive regulation of gene expression / negative regulation of apoptotic process / nucleolus / glutamatergic synapse / enzyme binding
類似検索 - 分子機能
E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 / MDM2, modified RING finger, HC subclass / MDM2 / SWIB/MDM2 domain / p53 negative regulator Mdm2/Mdm4 / SWIB/MDM2 domain / SWIB/MDM2 domain / SWIB/MDM2 domain profile. / SWIB/MDM2 domain superfamily / Zn-finger in Ran binding protein and others ...E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 / MDM2, modified RING finger, HC subclass / MDM2 / SWIB/MDM2 domain / p53 negative regulator Mdm2/Mdm4 / SWIB/MDM2 domain / SWIB/MDM2 domain / SWIB/MDM2 domain profile. / SWIB/MDM2 domain superfamily / Zn-finger in Ran binding protein and others / Zinc finger, C3HC4 type (RING finger) / Zinc finger RanBP2 type profile. / Zinc finger, RanBP2-type superfamily / Zinc finger RanBP2-type signature. / Zinc finger, RanBP2-type / Zinc finger RING-type profile. / Zinc finger, RING-type / Zinc finger, RING/FYVE/PHD-type / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-6SS / E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.71 Å
データ登録者Kessler, D. / Gollner, A.
引用ジャーナル: J. Med. Chem. / 年: 2016
タイトル: Discovery of Novel Spiro[3H-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1H)-one Compounds as Chemically Stable and Orally Active Inhibitors of the MDM2-p53 Interaction.
著者: Gollner, A. / Rudolph, D. / Arnhof, H. / Bauer, M. / Blake, S.M. / Boehmelt, G. / Cockroft, X.L. / Dahmann, G. / Ettmayer, P. / Gerstberger, T. / Karolyi-Oezguer, J. / Kessler, D. / Kofink, C. ...著者: Gollner, A. / Rudolph, D. / Arnhof, H. / Bauer, M. / Blake, S.M. / Boehmelt, G. / Cockroft, X.L. / Dahmann, G. / Ettmayer, P. / Gerstberger, T. / Karolyi-Oezguer, J. / Kessler, D. / Kofink, C. / Ramharter, J. / Rinnenthal, J. / Savchenko, A. / Schnitzer, R. / Weinstabl, H. / Weyer-Czernilofsky, U. / Wunberg, T. / McConnell, D.B.
履歴
登録2016年6月15日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02016年11月2日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12016年12月21日Group: Database references
改定 1.22019年6月12日Group: Advisory / Data collection / Structure summary
カテゴリ: audit_author / database_PDB_rev ...audit_author / database_PDB_rev / database_PDB_rev_record / pdbx_unobs_or_zero_occ_atoms
Item: _audit_author.name
改定 1.32024年5月8日Group: Advisory / Data collection / Database references
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_unobs_or_zero_occ_atoms
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
B: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
C: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
D: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
E: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
F: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)70,52521
ポリマ－66,5946
非ポリマー3,93115
水1,76598
1
A: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)11,9866
ポリマ－11,0991
非ポリマー8875
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)11,7093
ポリマ－11,0991
非ポリマー6102
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
3
C: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)11,7063
ポリマ－11,0991
非ポリマー6072
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
4
D: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)11,7093
ポリマ－11,0991
非ポリマー6102
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
5
E: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)11,8024
ポリマ－11,0991
非ポリマー7033
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
6
F: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)11,6132
ポリマ－11,0991
非ポリマー5141
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)71.450, 71.450, 520.977
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 120.000
Int Tables number179
Space group name H-MP6522

-
要素

#1: タンパク質
E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 / Double minute 2 protein / Hdm2 / Oncoprotein Mdm2 / p53-binding protein Mdm2


分子量: 11099.000 Da / 分子数: 6 / 断片: TRUNCATED N-TERMINAL DOMAIN / 由来タイプ: 天然 / 詳細: EXTERNAL / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: Q00987, 合成酵素; C-N結合を形成; 酸-D-アミノ酸リガーゼ（ペプチド合成）
#2: 化合物
ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL / グリセロ-ル


分子量: 92.094 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O3
#3: 化合物
ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#4: 化合物
ChemComp-6SS / (3~{S},3'~{S},4'~{S},5'~{S})-4'-azanyl-6-chloranyl-3'-(3-chloranyl-2-fluoranyl-phenyl)-1'-[(3-ethoxyphenyl)methyl]-5'-methyl-spiro[1~{H}-indole-3,2'-pyrrolidine]-2-one


分子量: 514.419 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H26Cl2FN3O2
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 98 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.99 Å3/Da / 溶媒含有率: 58.93 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 4.5 / 詳細: NULL

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X06SA / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2013年6月6日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.7→87.45 Å / Num. obs: 22692 / % possible obs: 99 % / Observed criterion σ(I): 0 / 冗長度: 6.2 % / Rsym value: 0.163 / Net I/σ(I): 11.89
反射 シェル解像度: 2.71→2.96 Å / 冗長度: 6.7 % / Rsym value: 0.448 / % possible all: 99.6

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.6.0117精密化
PDB_EXTRACT3.2データ抽出
XDSデータ削減
XSCALEデータスケーリング
REFMAC位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.71→87.45 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.87 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.826 / SU B: 30.599 / SU ML: 0.314 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.874 / ESU R Free: 0.373
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS U VALUES : RESIDUAL ONLY
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2917 806 3.6 %RANDOM
Rwork0.2506 ---
obs0.2521 21885 98.96 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å
原子変位パラメータBiso max: 78.45 Å2 / Biso mean: 6.664 Å2 / Biso min: 2 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.46 Å20.23 Å20 Å2
2--0.46 Å20 Å2
3----0.7 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.71→87.45 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4547 0 260 98 4905
Biso mean--14.87 20.44 -
残基数----552
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0080.024741
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.023244
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.1322.0526464
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg1.37337823
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.3345555
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg39.00223.779172
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg13.63915791
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg13.8381519
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0570.2742
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0040.0215054
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.02941
LS精密化 シェル解像度: 2.71→2.78 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.375 51 -
Rwork0.324 1304 -
all-1355 -
obs--99.56 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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