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- PDB-5j13: Structural basis for TSLP antagonism by the therapeutic antibody ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5j13
タイトルStructural basis for TSLP antagonism by the therapeutic antibody Tezepelumab (MEDI9929 / AMG-157)
要素
  • Thymic stromal lymphopoietin
  • anti-TSLP Fab-fragment, heavy chain
  • anti-TSLP Fab-fragment, light chain
キーワードIMMUNE SYSTEM / cytokine inflammation TSLP antibody
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of chemokine (C-C motif) ligand 1 production / interleukin-7 receptor binding / positive regulation of granulocyte colony-stimulating factor production / positive regulation of mast cell activation / positive regulation of cytokine-mediated signaling pathway / positive regulation of receptor signaling pathway via STAT / interleukin-7-mediated signaling pathway / positive regulation of interleukin-13 production / positive regulation of interleukin-5 production / positive regulation of interleukin-10 production ...positive regulation of chemokine (C-C motif) ligand 1 production / interleukin-7 receptor binding / positive regulation of granulocyte colony-stimulating factor production / positive regulation of mast cell activation / positive regulation of cytokine-mediated signaling pathway / positive regulation of receptor signaling pathway via STAT / interleukin-7-mediated signaling pathway / positive regulation of interleukin-13 production / positive regulation of interleukin-5 production / positive regulation of interleukin-10 production / cell surface receptor signaling pathway via JAK-STAT / defense response to fungus / positive regulation of chemokine production / Interleukin-7 signaling / cytokine activity / positive regulation of interleukin-6 production / positive regulation of inflammatory response / cytokine-mediated signaling pathway / antimicrobial humoral immune response mediated by antimicrobial peptide / defense response to Gram-negative bacterium / positive regulation of cell population proliferation / negative regulation of apoptotic process / extracellular space / extracellular region
類似検索 - 分子機能
Thymic stromal lymphopoietin / Thymic stromal lymphopoietin / Thymic stromal lymphopoietin superfamily / Thymic stromal lymphopoietin / Growth Hormone; Chain: A; / Immunoglobulins / Up-down Bundle / Immunoglobulin-like / Sandwich / Mainly Beta / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Thymic stromal lymphopoietin
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.298 Å
データ登録者Verstraete, K. / Savvides, S.N.
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2017
タイトル: Structure and antagonism of the receptor complex mediated by human TSLP in allergy and asthma.
著者: Kenneth Verstraete / Frank Peelman / Harald Braun / Juan Lopez / Dries Van Rompaey / Ann Dansercoer / Isabel Vandenberghe / Kris Pauwels / Jan Tavernier / Bart N Lambrecht / Hamida Hammad / ...著者: Kenneth Verstraete / Frank Peelman / Harald Braun / Juan Lopez / Dries Van Rompaey / Ann Dansercoer / Isabel Vandenberghe / Kris Pauwels / Jan Tavernier / Bart N Lambrecht / Hamida Hammad / Hans De Winter / Rudi Beyaert / Guy Lippens / Savvas N Savvides /
要旨: The pro-inflammatory cytokine thymic stromal lymphopoietin (TSLP) is pivotal to the pathophysiology of widespread allergic diseases mediated by type 2 helper T cell (Th2) responses, including asthma ...The pro-inflammatory cytokine thymic stromal lymphopoietin (TSLP) is pivotal to the pathophysiology of widespread allergic diseases mediated by type 2 helper T cell (Th2) responses, including asthma and atopic dermatitis. The emergence of human TSLP as a clinical target against asthma calls for maximally harnessing its therapeutic potential via structural and mechanistic considerations. Here we employ an integrative experimental approach focusing on productive and antagonized TSLP complexes and free cytokine. We reveal how cognate receptor TSLPR allosterically activates TSLP to potentiate the recruitment of the shared interleukin 7 receptor α-chain (IL-7Rα) by leveraging the flexibility, conformational heterogeneity and electrostatics of the cytokine. We further show that the monoclonal antibody Tezepelumab partly exploits these principles to neutralize TSLP activity. Finally, we introduce a fusion protein comprising a tandem of the TSLPR and IL-7Rα extracellular domains, which harnesses the mechanistic intricacies of the TSLP-driven receptor complex to manifest high antagonistic potency.
履歴
登録2016年3月28日登録サイト: RCSB / 処理サイト: PDBE
改定 1.02017年4月5日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12017年4月19日Group: Database references
改定 1.22018年2月28日Group: Source and taxonomy / カテゴリ: entity_src_gen
Item: _entity_src_gen.gene_src_common_name / _entity_src_gen.host_org_common_name ..._entity_src_gen.gene_src_common_name / _entity_src_gen.host_org_common_name / _entity_src_gen.pdbx_host_org_ncbi_taxonomy_id / _entity_src_gen.pdbx_host_org_scientific_name / _entity_src_gen.pdbx_host_org_strain / _entity_src_gen.pdbx_host_org_variant
改定 1.32024年1月10日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession
改定 1.42024年11月13日Group: Structure summary
カテゴリ: pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Thymic stromal lymphopoietin
B: anti-TSLP Fab-fragment, light chain
C: anti-TSLP Fab-fragment, heavy chain
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)71,1216
ポリマ－70,8333
非ポリマー2883
水1,946108
1


  • 登録構造と同一
  • ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area5260 Å2
ΔGint-68 kcal/mol
Surface area23950 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)51.726, 51.726, 370.028
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 120.00
Int Tables number153
Space group name H-MP3212
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11B-302-

SO4

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要素

#1: タンパク質 Thymic stromal lymphopoietin


分子量: 16523.906 Da / 分子数: 1
変異: Residues 127 to 131 were deleted in the construct used for crystallisation.
由来タイプ: 組換発現
詳細: Before crystallisation, the N-terminal His-tag (residues 1 - 17, MGSSHHHHHHSSGLVPR) was removed by thrombin cleavage. Residues 127 to 131 of TSLP (127-RRKRK-131) (according to the reference ...詳細: Before crystallisation, the N-terminal His-tag (residues 1 - 17, MGSSHHHHHHSSGLVPR) was removed by thrombin cleavage. Residues 127 to 131 of TSLP (127-RRKRK-131) (according to the reference sequence numbering scheme for TSLP) were deleted in the construct used for crystallization.
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TSLP / プラスミド: pET15b-hTSLPdelta127-131
詳細 (発現宿主): ORF cloned between NdeI and BamHI sites
発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: Q969D9
#2: 抗体 anti-TSLP Fab-fragment, light chain


分子量: 25870.895 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
詳細: The signal peptide (residues 1 - 28) is removed from the mature protein.
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / プラスミド: pHLsec
詳細 (発現宿主): ORF cloned between AgeI and KpnI sites
細胞株 (発現宿主): HEK-293T / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
#3: 抗体 anti-TSLP Fab-fragment, heavy chain


分子量: 28438.221 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
詳細: The signal peptide (residues 1 - 28) is removed from the mature protein.
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / プラスミド: pHLsec
詳細 (発現宿主): ORF cloned between AgeI and KpnI sites
細胞株 (発現宿主): HEK-293T / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
#4: 化合物 ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 108 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.26 Å3/Da / 溶媒含有率: 45.49 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 4.6
詳細: 0.2 M ammonium sulfate 0.1 M sodium acetate pH 4.6 25% w/v polyethylene glycol 4000

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SOLEIL / ビームライン: PROXIMA 2 / 波長: 0.9801 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 9M / 検出器: PIXEL / 日付: 2015年12月17日
放射モノクロメーター: Si[111] / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9801 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.298→55 Å / Num. obs: 25284 / % possible obs: 97 % / 冗長度: 8.4 % / Biso Wilson estimate: 47.33 Å2 / CC1/2: 0.998 / Rrim(I) all: 0.11 / Net I/σ(I): 14.23
反射 シェル解像度: 2.298→2.44 Å / 冗長度: 4.2 % / Mean I/σ(I) obs: 1.6 / Rrim(I) all: 0.747 / % possible all: 83.8

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.9_1692精密化
XDSVERSION Oct 15, 2015データ削減
PHASER2.5.7位相決定
Coot0.8.1モデル構築
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 4HK0, chain B; 4HIE, chain B

4hk0

4hie


解像度: 2.298→44.796 Å / SU ML: 0.3 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.39 / 位相誤差: 23.26
詳細: - rigid body refinement (single rigid body per domain) - Iterative cycles of refinement, model (re)building and validation xyz coordinate refinement real-space refinement individual B-factors ...詳細: - rigid body refinement (single rigid body per domain) - Iterative cycles of refinement, model (re)building and validation xyz coordinate refinement real-space refinement individual B-factors riding hydrogens optimisation of X-ray/stereochemistry weight optimisation of X-ray/ADP weight structure validation in COOT, Phenix (Molprobity) and PDB_REDO
Rfactor反射数%反射
Rfree0.215 1265 5 %
Rwork0.1891 --
obs0.1904 25275 96.94 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.298→44.796 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数3987 0 15 108 4110
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.0034116
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.7655607
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d12.3871425
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.028635
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.004712
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.2978-2.38970.39141160.30782190X-RAY DIFFRACTION81
2.3897-2.49850.29351310.282498X-RAY DIFFRACTION92
2.4985-2.63020.28411440.26382727X-RAY DIFFRACTION100
2.6302-2.7950.27031420.23412696X-RAY DIFFRACTION100
2.795-3.01070.23691440.23092734X-RAY DIFFRACTION100
3.0107-3.31360.2191440.21312740X-RAY DIFFRACTION100
3.3136-3.79290.20451440.182739X-RAY DIFFRACTION100
3.7929-4.77780.18521470.14452794X-RAY DIFFRACTION100
4.7778-44.80450.18731530.16092892X-RAY DIFFRACTION100

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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