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- PDB-4uwk: Discovery of (2S)-8-((3R)-3-Methylmorpholin-4-yl)-1-(3-methyl-2-o... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4uwk
タイトルDiscovery of (2S)-8-((3R)-3-Methylmorpholin-4-yl)-1-(3-methyl-2-oxo- butyl)-2-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6- one: a Novel Potent and Selective Inhibitor of Vps34 for the Treatment of Solid Tumors
要素PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE CATALYTIC SUBUNIT TYPE 3
キーワードTRANSFERASE / LIPID KINASE / AUTOPHAGY INHIBITOR
機能・相同性
機能・相同性情報


Toll Like Receptor 9 (TLR9) Cascade / protein lipidation / Synthesis of PIPs at the late endosome membrane / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class III / Synthesis of PIPs at the early endosome membrane / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class III, type II / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class III, type I / positive regulation by host of viral genome replication / Synthesis of PIPs at the Golgi membrane / phosphatidylinositol kinase activity ...Toll Like Receptor 9 (TLR9) Cascade / protein lipidation / Synthesis of PIPs at the late endosome membrane / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class III / Synthesis of PIPs at the early endosome membrane / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class III, type II / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class III, type I / positive regulation by host of viral genome replication / Synthesis of PIPs at the Golgi membrane / phosphatidylinositol kinase activity / protein localization to phagophore assembly site / protein targeting to lysosome / early endosome to late endosome transport / Translation of Replicase and Assembly of the Replication Transcription Complex / phagophore assembly site / autolysosome / phosphatidylinositol 3-kinase / phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process / 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity / Macroautophagy / axoneme / phosphatidylinositol-mediated signaling / phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process / autophagosome maturation / autophagosome assembly / autophagosome / PI3K Cascade / RHO GTPases Activate NADPH Oxidases / regulation of macroautophagy / cellular response to glucose starvation / regulation of cytokinesis / regulation of autophagy / macroautophagy / Antigen Presentation: Folding, assembly and peptide loading of class I MHC / autophagy / endocytosis / phagocytic vesicle membrane / late endosome / peroxisome / kinase activity / Translation of Replicase and Assembly of the Replication Transcription Complex / midbody / endosome / protein kinase activity / cell division / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / ATP binding / membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Phosphatidylinositol 3-kinase, Vps34 type / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, accessory domain (PIK) / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, Domain 5 / Phosphoinositide 3-kinase C2 / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain / C2 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-type domain profile. ...Phosphatidylinositol 3-kinase, Vps34 type / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, accessory domain (PIK) / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, Domain 5 / Phosphoinositide 3-kinase C2 / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain / C2 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-type domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain / Phosphatidylinositol kinase / PIK helical domain profile. / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 1. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / C2 domain superfamily / Serine Threonine Protein Phosphatase 5, Tetratricopeptide repeat / Alpha Horseshoe / Armadillo-type fold / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-UJB / Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3
類似検索 - 構成要素
生物種HOMO SAPIENS (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.83 Å
データ登録者Pasquier, B. / El-Ahmad, Y. / Filoche-Romme, B. / Dureuil, C. / Fassy, F. / Abecassis, P.Y. / Mathieu, M. / Bertrand, T. / Benard, T. / Barriere, C. ...Pasquier, B. / El-Ahmad, Y. / Filoche-Romme, B. / Dureuil, C. / Fassy, F. / Abecassis, P.Y. / Mathieu, M. / Bertrand, T. / Benard, T. / Barriere, C. / ElBatti, S. / Letallec, J.P. / Sonnefraud, V. / Brollo, M. / Delbarre, L. / Loyau, V. / Pilorge, F. / Bertin, L. / Richepin, P. / Arigon, J. / Labrosse, J.R. / Clement, J. / Durand, F. / Combet, R. / Perraut, P. / Leroy, V. / Gay, F. / Lefrancois, D. / Bretin, F. / Marquette, J.P. / Michot, N. / Caron, A. / Castell, C. / Schio, L. / McCort, G. / Goulaouic, H. / Garcia-Echeverria, C. / Ronan, B.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2015
タイトル: Discovery of (2S)-8-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-Yl]-1-(3-Methyl-2-Oxo-Butyl)-2-(Trifluoromethyl)-3,4-Dihydro-2H-Pyrimido[1,2-A]Pyrimidin-6-One: A Novel Potent and Selective Inhibitor of ...タイトル: Discovery of (2S)-8-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-Yl]-1-(3-Methyl-2-Oxo-Butyl)-2-(Trifluoromethyl)-3,4-Dihydro-2H-Pyrimido[1,2-A]Pyrimidin-6-One: A Novel Potent and Selective Inhibitor of Vps34 for the Treatment of Solid Tumors.
著者: Pasquier, B. / El-Ahmad, Y. / Filoche-Romme, B. / Dureuil-Sizaire, C. / Fassy, F. / Abecassis, P. / Mathieu, M. / Bertrand, T. / Benard, T. / Barriere, C. / El Batti, S. / Letallec, J. / ...著者: Pasquier, B. / El-Ahmad, Y. / Filoche-Romme, B. / Dureuil-Sizaire, C. / Fassy, F. / Abecassis, P. / Mathieu, M. / Bertrand, T. / Benard, T. / Barriere, C. / El Batti, S. / Letallec, J. / Sonnefraud, V. / Brollo, M. / Delbarre, L. / Loyau, V. / Pilorge, F. / Bertin, L. / Richepin, P. / Arigon, J. / Labrosse, J. / Clement, J. / Durand, F. / Combet, R. / Perraut, P. / Leroy, V. / Gay, F. / Lefrancois, D. / Bretin, F. / Marquette, J. / Michot, N. / Caron, A. / Castell, C. / Schio, L. / Mccort, G. / Goulaouic, H. / Garcia-Echeverria, C. / Ronan, B.P.
履歴
登録2014年8月12日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02014年11月26日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12015年1月21日Group: Database references
改定 1.22024年5月1日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Other / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_database_status / pdbx_initial_refinement_model / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_database_status.status_code_sf / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE CATALYTIC SUBUNIT TYPE 3
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)69,2484
ポリマ－68,5971
非ポリマー6513
水52229
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)92.030, 146.930, 61.630
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number18
Space group name H-MP21212

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要素

#1: タンパク質 PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE CATALYTIC SUBUNIT TYPE 3 / PI3-KINASE TYPE 3 / PI3K TYPE 3 / PTDINS-3-KINASE TYPE 3 / PHO SPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE P100 ...PI3-KINASE TYPE 3 / PI3K TYPE 3 / PTDINS-3-KINASE TYPE 3 / PHO SPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE P100 SUBUNIT / PHOSPHOINOSITIDE-3-KINASE CLASS 3 / HVPS34 / PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE


分子量: 68597.391 Da / 分子数: 1
断片: VPS34 HELICAL AND KINASE DOMAINS, UNP RESIDUES 282-879
由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) HOMO SAPIENS (ヒト) / プラスミド: PET / 発現宿主: ESCHERICHIA COLI (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21(DE3) / 参照: UniProt: Q8NEB9, phosphatidylinositol 3-kinase
#2: 化合物 ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#3: 化合物 ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL / グリセロ-ル


分子量: 92.094 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O3
#4: 化合物 ChemComp-UJB / (2S)-1-[(5-chloro-2-thienyl)methyl]-8-[(3R,5R)-3,5-dimethylmorpholin-4-yl]-2-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6-one


分子量: 462.917 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C19H22ClF3N4O2S
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 29 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 3.32 Å3/Da / 溶媒含有率: 62.7 % / 解説: NONE
結晶化pH: 8.5 / 詳細: AMMONIUM SULFATE 1.8M - TRIS 100MM PH 8.5

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ESRF / ビームライン: ID14-4 / 波長: 0.94
検出器タイプ: ADSC CCD / 検出器: CCD / 日付: 2011年7月18日 / 詳細: TOROIDAL MIRROR
放射モノクロメーター: DOUBLE CRYSTAL, SI(111) OR SI(311)
プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.94 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.83→146.93 Å / Num. obs: 20552 / % possible obs: 99.9 % / Observed criterion σ(I): 0 / 冗長度: 6.9 % / Biso Wilson estimate: 58.83 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.1 / Net I/σ(I): 15.5
反射 シェル解像度: 2.83→2.99 Å / 冗長度: 7.1 % / Rmerge(I) obs: 0.56 / Mean I/σ(I) obs: 3.7 / % possible all: 100

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER-TNTBUSTER 2.11.5精密化
MOSFLMデータ削減
SCALAデータスケーリング
AMoRE位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: INTERNAL

解像度: 2.83→57.42 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.8972 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.8699 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / 詳細: REMARK 3 NULL
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.225 1609 7.8 %RANDOM
Rwork0.1739 ---
obs0.1779 20509 99.5 %-
原子変位パラメータBiso mean: 55.94 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--21.7046 Å20 Å20 Å2
2---3.281 Å20 Å2
3---24.9856 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.83→57.42 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4403 0 41 29 4473
LS精密化 シェル解像度: 2.83→2.98 Å / Total num. of bins used: 10
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2517 214 7.48 %
Rwork0.2095 2648 -
all0.2127 2862 -
obs--99.5 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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