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- PDB-4nmm: Crystal Structure of a G12C Oncogenic Variant of Human KRas Bound... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4nmm
タイトルCrystal Structure of a G12C Oncogenic Variant of Human KRas Bound to a Novel GDP Competitive Covalent Inhibitor
要素GTPase KRas
キーワードHYDROLASE/HYDROLASE INHIBITOR / Small GTPase / GDP bound / oncogenic mutation / covalent inhibitor / HYDROLASE-HYDROLASE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


forebrain astrocyte development / negative regulation of epithelial cell differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / type I pneumocyte differentiation / Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / positive regulation of Rac protein signal transduction / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants ...forebrain astrocyte development / negative regulation of epithelial cell differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / type I pneumocyte differentiation / Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / positive regulation of Rac protein signal transduction / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells / RAS signaling downstream of NF1 loss-of-function variants / RUNX3 regulates p14-ARF / SOS-mediated signalling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / SHC1 events in ERBB4 signaling / Signalling to RAS / SHC-related events triggered by IGF1R / glial cell proliferation / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / SHC-mediated cascade:FGFR3 / MET activates RAS signaling / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / SHC-mediated cascade:FGFR2 / PTK6 Regulates RHO GTPases, RAS GTPase and MAP kinases / SHC-mediated cascade:FGFR4 / Signaling by FGFR4 in disease / Erythropoietin activates RAS / SHC-mediated cascade:FGFR1 / protein-membrane adaptor activity / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by CSF3 (G-CSF) / positive regulation of glial cell proliferation / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / homeostasis of number of cells within a tissue / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR4 signaling / Signaling by FGFR3 in disease / p38MAPK events / Tie2 Signaling / FRS-mediated FGFR1 signaling / striated muscle cell differentiation / Signaling by FGFR2 in disease / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / Signaling by FLT3 fusion proteins / FLT3 Signaling / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / Signaling by FGFR1 in disease / GRB2 events in ERBB2 signaling / NCAM signaling for neurite out-growth / CD209 (DC-SIGN) signaling / SHC1 events in ERBB2 signaling / Downstream signal transduction / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Insulin receptor signalling cascade / small monomeric GTPase / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / G protein activity / VEGFR2 mediated cell proliferation / FCERI mediated MAPK activation / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / RAF activation / regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / Constitutive Signaling by EGFRvIII / visual learning / MAP2K and MAPK activation / Signaling by ERBB2 ECD mutants / Signaling by ERBB2 KD Mutants / Signaling by SCF-KIT / cytoplasmic side of plasma membrane / Regulation of RAS by GAPs / Negative regulation of MAPK pathway / RAS processing / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / GDP binding / Signaling by CSF1 (M-CSF) in myeloid cells / MAPK cascade / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / Constitutive Signaling by Ligand-Responsive EGFR Cancer Variants / DAP12 signaling / Ca2+ pathway / gene expression / actin cytoskeleton organization / RAF/MAP kinase cascade / neuron apoptotic process / mitochondrial outer membrane / negative regulation of neuron apoptotic process / Ras protein signal transduction / positive regulation of protein phosphorylation / Golgi membrane / focal adhesion
類似検索 - 分子機能
Small GTPase, Ras-type / small GTPase Ras family profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleotide triphosphate hydrolases ...Small GTPase, Ras-type / small GTPase Ras family profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleotide triphosphate hydrolases / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase / Rossmann fold / 3-Layer(aba) Sandwich / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-Y9Z / GTPase KRas
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.89 Å
データ登録者Hunter, J.C. / Gurbani, D. / Lim, S.M. / Westover, K.D.
引用ジャーナル: Proc.Natl.Acad.Sci.USA / 年: 2014
タイトル: In situ selectivity profiling and crystal structure of SML-8-73-1, an active site inhibitor of oncogenic K-Ras G12C.
著者: Hunter, J.C. / Gurbani, D. / Ficarro, S.B. / Carrasco, M.A. / Lim, S.M. / Choi, H.G. / Xie, T. / Marto, J.A. / Chen, Z. / Gray, N.S. / Westover, K.D.
履歴
登録2013年11月15日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02014年6月4日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12014年7月9日Group: Database references
改定 1.22023年9月20日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / pdbx_struct_conn_angle / struct_conn / struct_conn_type / struct_ref_seq_dif / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_asym_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_atom_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_asym_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_atom_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.value / _struct_conn.conn_type_id / _struct_conn.id / _struct_conn.pdbx_dist_value / _struct_conn.pdbx_leaving_atom_flag / _struct_conn.pdbx_ptnr1_label_alt_id / _struct_conn.ptnr1_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr1_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr1_label_asym_id / _struct_conn.ptnr1_label_atom_id / _struct_conn.ptnr1_label_comp_id / _struct_conn.ptnr1_label_seq_id / _struct_conn.ptnr2_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr2_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr2_label_asym_id / _struct_conn.ptnr2_label_atom_id / _struct_conn.ptnr2_label_comp_id / _struct_conn_type.id / _struct_ref_seq_dif.details / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)19,9283
ポリマ－19,3751
非ポリマー5532
水2,252125
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)39.088, 42.022, 91.159
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

#1: タンパク質 GTPase KRas / K-Ras 2 / Ki-Ras / c-K-ras / c-Ki-ras / GTPase KRas / N-terminally processed


分子量: 19374.902 Da / 分子数: 1 / 断片: UNP residues 1-169 / 変異: G12C / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KRAS, KRAS2, RASK2 / プラスミド: pJexpress401 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21 / 参照: UniProt: P01116, small monomeric GTPase
#2: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#3: 化合物 ChemComp-Y9Z / 5'-O-[(S)-{[(S)-[2-(acetylamino)ethoxy](hydroxy)phosphoryl]oxy}(hydroxy)phosphoryl]guanosine


分子量: 528.305 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C14H22N6O12P2
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 125 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
非ポリマーの詳細THE UNREACTED INHIBITOR IS 5'-O-[(S)-{[(S)-{2-[(CHLOROCARBONYL)AMINO]ETHOXY}(HYDROXY)PHOSPHORYL] ...THE UNREACTED INHIBITOR IS 5'-O-[(S)-{[(S)-{2-[(CHLOROCARBONYL)AMINO]ETHOXY}(HYDROXY)PHOSPHORYL]OXY}(HYDROXY)PHOSPHORYL]GUANOSINE, THE CHLORO-ACETLY GROUP REACTS WITH CYS A12 RESIDUE ON THE PROTEIN TO FORM A THIO-ETHER LINKAGE BETWEEN C13 ATOM OF Y9Z AND SG ATOM of CYS A12 WITH THE CHLORINE ACTING AS A LEAVING GROUP. LIGAND Y9Z REPRESENT THE REACTED/BOUND FORM OF THE INHIBITOR.
配列の詳細THE SEQUENCE MATCHES UNIPROT ENTRY P01116, ISOFORM 2B WITH IDENTIFIER P01116-2

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 1.93 Å3/Da / 溶媒含有率: 36.34 %
結晶化温度: 277 K / pH: 4
詳細: 0.2M MMT pH4.0, 28% PEG 6,000, VAPOR DIFFUSION, HANGING DROP, temperature 277K

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 19-ID / 波長: 0.97921
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315 / 検出器: CCD / 日付: 2013年6月12日
放射モノクロメーター: ROSENBAUM-ROCK HIGH-RESOLUTION DOUBLE-CRYSTAL MONOCHROMATOR
プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97921 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.89→50 Å / Num. obs: 12363 / % possible obs: 99.8 % / Observed criterion σ(I): 2 / 冗長度: 5.8 % / Biso Wilson estimate: 23.29 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.126 / Net I/σ(I): 14.469
反射 シェル解像度: 1.9→1.93 Å / 冗長度: 5.1 % / Rmerge(I) obs: 0.883 / Mean I/σ(I) obs: 2.036 / % possible all: 100

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
HKL-3000データ収集
PHASER位相決定
REFMAC5.8.0049精密化
HKL-3000データ削減
HKL-3000データスケーリング
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: PDB ENTRY 4EPV

4epv


解像度: 1.89→45.58 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.957 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.931 / SU B: 4.717 / SU ML: 0.133 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 0.185 / ESU R Free: 0.166 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.237 615 5 %RANDOM
Rwork0.184 ---
obs0.186 11695 --
all-12363 --
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 25.81 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--2.46 Å20 Å20 Å2
2--3.17 Å20 Å2
3----0.71 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.89→45.58 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数1357 0 35 125 1517
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0150.0191419
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0070.021332
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.3641.9921921
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.7683.0013072
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.0115171
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg36.22524.49369
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg12.00615255
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg20.3141510
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0750.2213
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0080.021589
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0040.02318
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it2.1522.293683
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other2.1082.289680
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it2.9633.43851
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other2.9743.432851
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it3.2572.77736
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other3.2592.771734
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other5.144.0051068
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined6.81620.0841703
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other6.72319.7491658
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 1.89→1.94 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.26 28 -
Rwork0.306 598 -
obs--67.75 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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