PDB-4lts: Discovery of Potent and Efficacious Cyanoguanidine-containing Nic...

IDまたはキーワード:

登録情報

データベース: PDB / ID: 4lts

タイトル

Discovery of Potent and Efficacious Cyanoguanidine-containing Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (Nampt) Inhibitors

要素

Nicotinamide phosphoribosyltransferase

キーワード

TRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / Transferase / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex

機能・相同性

機能・相同性情報

nicotinamide phosphoribosyltransferase / nicotinamide phosphoribosyltransferase activity / : / Nicotinamide salvage / NAD+ biosynthetic process / NPAS4 regulates expression of target genes / BMAL1:CLOCK,NPAS2 activates circadian expression / cytokine activity / circadian regulation of gene expression / cell junction ...
類似検索 - 分子機能

生物種

Homo sapiens (ヒト)

手法

X線回折 /

シンクロトロン /

分子置換 / 解像度: 1.692 Å

データ登録者

Zheng, X. / Baumeister, T. / Buckmelter, A.J. / Caligiuri, M. / Clodfelter, K.H. / Han, B. / Ho, Y. / Kley, N. / Lin, J. / Reynoids, D.J. ...

引用

ジャーナル: Bioorg.Med.Chem.Lett. / 年: 2014
タイトル: Discovery of potent and efficacious cyanoguanidine-containing nicotinamide phosphoribosyltransferase (Nampt) inhibitors.
著者: Zheng, X. / Baumeister, T. / Buckmelter, A.J. / Caligiuri, M. / Clodfelter, K.H. / Han, B. / Ho, Y.C. / Kley, N. / Lin, J. / Reynolds, D.J. / Sharma, G. / Smith, C.C. / Wang, Z. / Dragovich, ...

履歴

登録	2013年7月23日	登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.0	2013年12月25日	Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.1	2014年1月15日	Group: Database references
改定 1.2	2018年1月24日	Group: Structure summary / カテゴリ: audit_author / Item: _audit_author.name
改定 1.3	2023年9月20日	Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / struct_ref_seq_dif / struct_site Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_ref_seq_dif.details / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

構造ビューア	分子: MolmilJmol/JSmol

-
ダウンロード

PDBx/mmCIF形式	4lts.cif.gz	414.7 KB	表示	PDBx/mmCIF形式
PDB形式	pdb4lts.ent.gz	337.7 KB	表示	PDB形式
PDBx/mmJSON形式	4lts.json.gz		ツリー表示	PDBx/mmJSON形式
その他	その他のダウンロード

-
検証レポート

アーカイブディレクトリ	https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/lt/4lts ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/lt/4lts	HTTPS FTP

-
関連構造データ

関連構造データ	4lwwC 3dhfS C: 同じ文献を引用 (文献) S: 精密化の開始モデル
類似構造データ	5kit-d 4n9c-d 4o14-d 4n9e-d 4o15-d 6b76-2 4kfp-d 6b75-1 4o1a-d 4l4m-d Omokage検索で類似形状データを探す (詳細) 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索類似検索 - 機能F&H 検索類似検索 - 相同性F&H 検索

-
リンク

PDBのページ	PDBj / wwPDB / NCBI

登録構造単位

A: Nicotinamide phosphoribosyltransferase

B: Nicotinamide phosphoribosyltransferase

ヘテロ分子

116 kDa, 2 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

1

登録構造と同一
登録者・ソフトウェアが定義した集合体

単位格子

Length a, b, c (Å)	60.782, 106.314, 82.940
Angle α, β, γ (deg.)	90.00, 96.55, 90.00
Int Tables number	4
Space group name H-M	P12₁1

#1: タンパク質	Nicotinamide phosphoribosyltransferase / NAmPRTase / Nampt / Pre-B-cell colony-enhancing factor 1 / Pre-B cell-enhancing factor / Visfatin 分子量: 56942.375 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: NAMPT, PBEF, PBEF1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) 参照: UniProt: P43490, nicotinamide phosphoribosyltransferase
#2: 化合物	ChemComp-LTS / 2-cyano-1-pyridin-4-yl-3-(4-{[3-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl}benzyl)guanidine 分子量: 475.444 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂₁H₁₆F₃N₅O₃S
#3: 化合物	ChemComp-PO4 / PHOSPHATE ION / ホスファ-ト分子量: 94.971 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: PO₄
#4: 化合物	ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル分子量: 62.068 Da / 分子数: 9 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂H₆O₂
#5: 水	ChemComp-HOH / water 分子量: 18.015 Da / 分子数: 1012 / 由来タイプ: 天然 / 式: H₂O

-
実験

実験	手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶	マシュー密度: 2.34 Å³/Da / 溶媒含有率: 47.38 %
結晶化	温度: 292 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 8.6 詳細: 0.2uL + 0.2uL drops containing 6mg/mL Nampt, 0.1M Sodium phosphate, 25-29% polyethylene glycol 3350, 0.2M NaCl, 1mM compound, pH 8.6, VAPOR DIFFUSION, HANGING DROP, temperature 292K

-
データ収集

回折	平均測定温度: 93 K
放射光源	由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.2 / 波長: 0.984 Å
検出器	タイプ: ADSC QUANTUM 315 / 検出器: CCD / 日付: 2012年11月21日
放射	モノクロメーター: Double-crystal, Si(111) liquid N2 cooled プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長	波長: 0.984 Å / 相対比: 1
反射	解像度: 1.7→50 Å / Num. all: 115021 / Num. obs: 114791 / % possible obs: 99.8 % / Observed criterion σ(F): 2 / Observed criterion σ(I): 2 / B_iso Wilson estimate: 19.76 Å²
反射シェル	解像度: 1.7→1.76 Å / % possible all: 99.9

-
解析

ソフトウェア

名称	バージョン	分類
B3		データ収集
PHASER		位相決定
PHENIX	(phenix.refine: 1.7.3_928)	精密化
DENZO		データ削減
SCALEPACK		データスケーリング

精密化

構造決定の手法:

分子置換
開始モデル: 3DHF

3dhf

解像度: 1.692→46.416 Å / SU ML: 0.22 / σ(F): 1.34 / 位相誤差: 19.26 / 立体化学のターゲット値: ML

	R_factor	反射数	%反射	Selection details
R_free	0.1895	5780	5.04 %	5% random
R_work	0.1566	-	-	-
all	0.1895	115021	-	-
obs	0.1582	114746	98.6 %	-

溶媒の処理

減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL / B_sol: 37.728 Å² / k_sol: 0.366 e/Å³

原子変位パラメータ

	B_aniso -1	B_aniso -2	B_aniso -3
1-	7.2006 Å²	0 Å²	-1.0048 Å²
2-	-	10.0732 Å²	0 Å²
3-	-	-	1.0533 Å²

精密化ステップ

サイクル: LAST / 解像度: 1.692→46.416 Å

	タンパク質	核酸	リガンド	溶媒	全体
原子数	7548	0	112	1012	8672

拘束条件

Refine-ID	タイプ	Dev ideal	数
X-RAY DIFFRACTION	f_bond_d	0.009	7829
X-RAY DIFFRACTION	f_angle_d	1.195	10592
X-RAY DIFFRACTION	f_dihedral_angle_d	12.953	2877
X-RAY DIFFRACTION	f_chiral_restr	0.082	1150
X-RAY DIFFRACTION	f_plane_restr	0.006	1340

LS精密化シェル

解像度 (Å)	R_factor R_free	Num. reflection R_free	R_factor R_work	Num. reflection R_work	Refine-ID	% reflection obs (%)
1.6924-1.7117	0.3182	105	0.2831	2287	X-RAY DIFFRACTION	63
1.7117-1.7318	0.3093	174	0.2737	3719	X-RAY DIFFRACTION	100
1.7318-1.7529	0.3156	198	0.247	3637	X-RAY DIFFRACTION	100
1.7529-1.7751	0.2626	184	0.2523	3719	X-RAY DIFFRACTION	100
1.7751-1.7985	0.2792	200	0.2446	3679	X-RAY DIFFRACTION	100
1.7985-1.8231	0.3012	179	0.2261	3646	X-RAY DIFFRACTION	100
1.8231-1.8491	0.2533	189	0.2053	3683	X-RAY DIFFRACTION	100
1.8491-1.8767	0.243	178	0.1902	3666	X-RAY DIFFRACTION	100
1.8767-1.9061	0.2264	194	0.1848	3702	X-RAY DIFFRACTION	100
1.9061-1.9373	0.2359	206	0.1739	3656	X-RAY DIFFRACTION	100
1.9373-1.9707	0.2225	200	0.1627	3682	X-RAY DIFFRACTION	100
1.9707-2.0066	0.2127	222	0.1602	3612	X-RAY DIFFRACTION	100
2.0066-2.0452	0.1987	221	0.1527	3659	X-RAY DIFFRACTION	100
2.0452-2.0869	0.215	198	0.1659	3690	X-RAY DIFFRACTION	100
2.0869-2.1323	0.2047	176	0.1595	3659	X-RAY DIFFRACTION	100
2.1323-2.1819	0.1837	207	0.1525	3687	X-RAY DIFFRACTION	100
2.1819-2.2364	0.204	199	0.1483	3652	X-RAY DIFFRACTION	100
2.2364-2.2969	0.1719	199	0.1457	3659	X-RAY DIFFRACTION	100
2.2969-2.3645	0.2062	203	0.1522	3692	X-RAY DIFFRACTION	100
2.3645-2.4408	0.1805	220	0.1508	3657	X-RAY DIFFRACTION	100
2.4408-2.528	0.1837	195	0.1522	3664	X-RAY DIFFRACTION	100
2.528-2.6293	0.1978	199	0.1526	3652	X-RAY DIFFRACTION	100
2.6293-2.7489	0.1937	199	0.1498	3666	X-RAY DIFFRACTION	100
2.7489-2.8938	0.2178	190	0.1651	3701	X-RAY DIFFRACTION	100
2.8938-3.0751	0.1789	180	0.1572	3685	X-RAY DIFFRACTION	99
3.0751-3.3125	0.1659	208	0.1476	3665	X-RAY DIFFRACTION	99
3.3125-3.6457	0.1744	185	0.1456	3678	X-RAY DIFFRACTION	100
3.6457-4.1729	0.1537	186	0.1269	3715	X-RAY DIFFRACTION	100
4.1729-5.2563	0.1383	197	0.1216	3700	X-RAY DIFFRACTION	100
5.2563-46.4333	0.1677	189	0.16	3797	X-RAY DIFFRACTION	100

精密化 TLS

手法: refined / Origin x: 13.4933 Å / Origin y: 1.2845 Å / Origin z: 22.6842 Å

	11	12	13	21	22	23	31	32	33
T	0.0184 Å²	-0.0061 Å²	0.0013 Å²	-	0.0256 Å²	-0.0005 Å²	-	-	0.0243 Å²
L	0.0711 °²	0.0249 °²	-0.0097 °²	-	0.1391 °²	-0.0482 °²	-	-	0.093 °²
S	0.0177 Å °	-0.0097 Å °	-0.0046 Å °	-0.0181 Å °	-0.0018 Å °	-0.0144 Å °	0.0036 Å °	0.0341 Å °	0.0064 Å °

精密化 TLSグループ

ID	Refine-ID	Refine TLS-ID	Selection details	Auth asym-ID	Auth seq-ID
1	X-RAY DIFFRACTION	1	( CHAIN A AND ( RESID 8:487 OR RESID 603:606 ) ) OR ( CHAIN B AND ( RESID 8:489 OR RESID 603:607 ) )	A	8 - 487
2	X-RAY DIFFRACTION	1	( CHAIN A AND ( RESID 8:487 OR RESID 603:606 ) ) OR ( CHAIN B AND ( RESID 8:489 OR RESID 603:607 ) )	A	603 - 606
3	X-RAY DIFFRACTION	1	( CHAIN A AND ( RESID 8:487 OR RESID 603:606 ) ) OR ( CHAIN B AND ( RESID 8:489 OR RESID 603:607 ) )	B	8 - 489
4	X-RAY DIFFRACTION	1	( CHAIN A AND ( RESID 8:487 OR RESID 603:606 ) ) OR ( CHAIN B AND ( RESID 8:489 OR RESID 603:607 ) )	B	603 - 607

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