PDB-4ksp: Crystal Structure of Human B-raf bound to a DFG-out Inhibitor TAK-632

IDまたはキーワード:

登録情報

データベース: PDB / ID: 4ksp

タイトル

Crystal Structure of Human B-raf bound to a DFG-out Inhibitor TAK-632

要素

Serine/threonine-protein kinase B-raf

キーワード

TRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / human serine/theronine protein Kinase / kinase drug complex / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex

機能・相同性

機能・相同性情報

CD4-positive, alpha-beta T cell differentiation / CD4-positive or CD8-positive, alpha-beta T cell lineage commitment / negative regulation of synaptic vesicle exocytosis / Signalling to p38 via RIT and RIN / head morphogenesis / myeloid progenitor cell differentiation / ARMS-mediated activation / SHOC2 M1731 mutant abolishes MRAS complex function / Gain-of-function MRAS complexes activate RAF signaling / endothelial cell apoptotic process ...CD4-positive, alpha-beta T cell differentiation / CD4-positive or CD8-positive, alpha-beta T cell lineage commitment / negative regulation of synaptic vesicle exocytosis / Signalling to p38 via RIT and RIN / head morphogenesis / myeloid progenitor cell differentiation / ARMS-mediated activation / SHOC2 M1731 mutant abolishes MRAS complex function / Gain-of-function MRAS complexes activate RAF signaling / endothelial cell apoptotic process / negative regulation of fibroblast migration / positive regulation of D-glucose transmembrane transport / establishment of protein localization to membrane / mitogen-activated protein kinase kinase binding / regulation of T cell differentiation / Negative feedback regulation of MAPK pathway / positive regulation of axonogenesis / Frs2-mediated activation / stress fiber assembly / positive regulation of axon regeneration / face development / MAP kinase kinase activity / synaptic vesicle exocytosis / somatic stem cell population maintenance / thyroid gland development / MAP kinase kinase kinase activity / negative regulation of endothelial cell apoptotic process / positive regulation of substrate adhesion-dependent cell spreading / positive regulation of stress fiber assembly / response to cAMP / ERK1 and ERK2 cascade / cellular response to calcium ion / substrate adhesion-dependent cell spreading / thymus development / cellular response to nerve growth factor stimulus / long-term synaptic potentiation / animal organ morphogenesis / RAF activation / Spry regulation of FGF signaling / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / MAP2K and MAPK activation / epidermal growth factor receptor signaling pathway / visual learning / response to peptide hormone / Negative regulation of MAPK pathway / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / MAPK cascade / cellular response to xenobiotic stimulus / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / presynapse / T cell receptor signaling pathway / regulation of cell population proliferation / T cell differentiation in thymus / cell body / scaffold protein binding / negative regulation of neuron apoptotic process / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / neuron projection / protein phosphorylation / intracellular membrane-bounded organelle / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / calcium ion binding / protein-containing complex binding / positive regulation of gene expression / negative regulation of apoptotic process / mitochondrion / ATP binding / identical protein binding / nucleus / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能

生物種

Homo sapiens (ヒト)

手法

X線回折 /

シンクロトロン /

分子置換 / 解像度: 2.93 Å

データ登録者

Yano, J.K. / Masanori, O.

引用

ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2013
タイトル: Discovery of a Selective Kinase Inhibitor (TAK-632) Targeting Pan-RAF Inhibition: Design, Synthesis, and Biological Evaluation of C-7-Substituted 1,3-Benzothiazole Derivatives.
著者: Okaniwa, M. / Hirose, M. / Arita, T. / Yabuki, M. / Nakamura, A. / Takagi, T. / Kawamoto, T. / Uchiyama, N. / Sumita, A. / Tsutsumi, S. / Tottori, T. / Inui, Y. / Sang, B.C. / Yano, J. / ...

履歴

登録	2013年5月17日	登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.0	2013年7月24日	Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.1	2013年9月4日	Group: Database references
改定 1.2	2017年11月15日	Group: Refinement description / カテゴリ: software / Item: _software.name
改定 1.3	2023年9月20日	Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / struct_ref_seq_dif / struct_site Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_ref_seq_dif.details / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

構造ビューア	分子: MolmilJmol/JSmol

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ダウンロード

PDBx/mmCIF形式	4ksp.cif.gz	223.7 KB	表示	PDBx/mmCIF形式
PDB形式	pdb4ksp.ent.gz	182 KB	表示	PDB形式
PDBx/mmJSON形式	4ksp.json.gz		ツリー表示	PDBx/mmJSON形式
その他	その他のダウンロード

-
検証レポート

文書・要旨	4ksp_validation.pdf.gz	893.9 KB	表示	wwPDB検証レポート
文書・詳細版	4ksp_full_validation.pdf.gz	901.1 KB	表示
XML形式データ	4ksp_validation.xml.gz	20.8 KB	表示
CIF形式データ	4ksp_validation.cif.gz	27.6 KB	表示
アーカイブディレクトリ	https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/ks/4ksp ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/ks/4ksp	HTTPS FTP

-
関連構造データ

関連構造データ	4ksqC 4dbnS 3q96 S: 精密化の開始モデル C: 同じ文献を引用 (文献)
類似構造データ	3q96-d 6n0q-d 5ct7-d 3idp-d 4g9r-d 4ksq-d 4e4x-d 6p7g-1 5c9c-d 3d4q-d Omokage検索で類似形状データを探す (詳細) Omokage検索で類似形状データを探す (詳細) Omokage検索で類似形状データを探す (詳細) 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索類似検索 - 機能F&H 検索類似検索 - 相同性F&H 検索

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リンク

PDBのページ	PDBj / wwPDB / NCBI
「今月の分子」の関連する項目	#195 - 2016年3月 RAFタンパク質キナーゼ (RAF Protein Kinases) 類似性 (17) #222 - 2018年6月タンパク質とナノ粒子 (Proteins and Nanoparticles) 類似性 (11) #196 - 2016年4月鉛の毒 (Lead Poisoning) 類似性 (6) #68 - 2005年8月神経栄養因子 (Neurotrophins) 類似性 (3) #28 - 2002年4月炭疽毒素 (Anthrax Toxin) 類似性 (2)

登録構造単位

A: Serine/threonine-protein kinase B-raf

B: Serine/threonine-protein kinase B-raf

ヘテロ分子

65.8 kDa, 2 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

1

登録構造と同一
登録者が定義した集合体

2

A: Serine/threonine-protein kinase B-raf

ヘテロ分子

登録者・ソフトウェアが定義した集合体
32.9 kDa, 1 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

3

B: Serine/threonine-protein kinase B-raf

ヘテロ分子

登録者・ソフトウェアが定義した集合体
32.9 kDa, 1 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

単位格子

Length a, b, c (Å)	111.495, 111.495, 145.487
Angle α, β, γ (deg.)	90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number	92
Space group name H-M	P4₁2₁2

#1: タンパク質	Serine/threonine-protein kinase B-raf / Proto-oncogene B-Raf / p94 / v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 分子量: 32322.379 Da / 分子数: 2 / 断片: UNP residues 445-726 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) 遺伝子: BRAF, BRAF1, P94, RAFB1, V-RAF MURINE SARCOMA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG B1 プラスミド: pFASTBAC / 細胞株 (発現宿主): Sf9 発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ) 参照: UniProt: P15056, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: 化合物	ChemComp-1SU / N-{7-cyano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}amino)phenoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide / TAK-632 分子量: 554.515 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂₇H₁₈F₄N₄O₃S
#3: 水	ChemComp-HOH / water 分子量: 18.015 Da / 分子数: 39 / 由来タイプ: 天然 / 式: H₂O

-
実験

実験	手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶	マシュー密度: 3.5 Å³/Da / 溶媒含有率: 64.83 %
結晶化	温度: 277 K / 手法: シッティングドロップ法, 蒸気拡散法 / pH: 8.3 詳細: 9.6 % PEG 8000, 0.8M LiCl, 100 mM Tris pH 8.3, sitting drop, vapor diffusion, temperature 277K

-
データ収集

回折

平均測定温度: 92 K

放射光源

由来:

シンクロトロン / サイト:

APS

/ ビームライン: 23-ID-B / 波長: 1 Å

検出器

タイプ: MARMOSAIC 300 mm CCD / 検出器: CCD / 日付: 2010年6月13日

放射

モノクロメーター: Double crystal cryo-cooled Si (111)
プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray

放射波長

波長: 1 Å / 相対比: 1

反射

解像度: 2.93→50 Å / Num. all: 20307 / Num. obs: 20267 / % possible obs: 99.8 % / 冗長度: 6.7 % / R_merge(I) obs: 0.157 / Χ²: 1.104 / Net I/σ(I): 5.4

反射シェル

解像度 (Å)	冗長度 (%)	R_merge(I) obs	Num. unique all	Χ²	Diffraction-ID	% possible all
2.93-3	3.9	0.861	960	0.971	1	98.5
3-3.06	4.5	0.829	998	0.777	1	99.8
3.06-3.11	5.2	0.788	1000	0.964	1	100
3.11-3.18	5.8	0.765	990	1.224	1	100
3.18-3.25	6.3	0.668	986	1.105	1	100
3.25-3.32	6.7	0.566	992	0.937	1	100
3.32-3.41	7.1	0.476	1002	1.012	1	100
3.41-3.5	7.3	0.42	995	1.176	1	100
3.5-3.6	7.5	0.374	1000	0.987	1	100
3.6-3.72	7.5	0.293	1004	1.087	1	100
3.72-3.85	7.5	0.246	1009	1.169	1	99.9
3.85-4	7.5	0.203	995	1.167	1	99.9
4-4.19	7.4	0.172	1011	1.193	1	100
4.19-4.41	7.3	0.148	1013	1.24	1	99.7
4.41-4.68	7.2	0.13	1014	1.286	1	99.8
4.68-5.04	7.1	0.128	1020	1.255	1	100
5.04-5.55	7.2	0.119	1030	1.15	1	99.9
5.55-6.35	7.3	0.114	1040	1.092	1	100
6.35-8	7	0.085	1067	1.042	1	99.9
8-50	6.3	0.058	1141	0.972	1	99.4

-
解析

ソフトウェア

名称	バージョン	分類
SCALEPACK		データスケーリング
REFMAC	5.7.0029	精密化
PDB_EXTRACT	3.11	データ抽出
HKL-2000		データ収集
DENZO		データ削減
MOLREP		位相決定

精密化

構造決定の手法:

分子置換
開始モデル: 4DBN

4dbn

解像度: 2.93→35 Å / Cor.coef. F_o:F_c: 0.95 / Cor.coef. F_o:F_c free: 0.917 / Occupancy max: 1 / Occupancy min: 1 / SU B: 29.092 / SU ML: 0.261 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 0.807 / ESU R Free: 0.34 / 立体化学のターゲット値: Engh & Huber
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS U VALUES : WITH TLS ADDED

	R_factor	反射数	%反射	Selection details
R_free	0.2417	1031	5.1 %	RANDOM
R_work	0.1941	-	-	-
obs	0.1965	20089	98.4 %	-
all	-	20307	-	-

溶媒の処理

イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: BABINET MODEL WITH MASK

原子変位パラメータ

B_iso max: 166.3 Å² / B_iso mean: 79.5058 Å² / B_iso min: 29.33 Å²

	B_aniso -1	B_aniso -2	B_aniso -3
1-	-0.89 Å²	-0 Å²	-0 Å²
2-	-	-0.89 Å²	-0 Å²
3-	-	-	1.77 Å²

精密化ステップ

サイクル: LAST / 解像度: 2.93→35 Å

	タンパク質	核酸	リガンド	溶媒	全体
原子数	4099	0	78	39	4216

拘束条件

Refine-ID	タイプ	Dev ideal	Dev ideal target	数
X-RAY DIFFRACTION	r_bond_refined_d	0.007	0.019	4274
X-RAY DIFFRACTION	r_bond_other_d	0.002	0.02	4139
X-RAY DIFFRACTION	r_angle_refined_deg	1.317	1.982	5780
X-RAY DIFFRACTION	r_angle_other_deg	0.734	3	9512
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_1_deg	5.896	5	509
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_2_deg	34.825	23.871	186
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_3_deg	18.17	15	766
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_4_deg	18.188	15	26
X-RAY DIFFRACTION	r_chiral_restr	0.066	0.2	625
X-RAY DIFFRACTION	r_gen_planes_refined	0.004	0.021	4838
X-RAY DIFFRACTION	r_gen_planes_other	0.001	0.02	1006

LS精密化シェル

解像度: 2.93→3.003 Å / Total num. of bins used: 20

	R_factor	反射数	%反射
R_free	0.479	62	-
R_work	0.302	1218	-
all	-	1280	-
obs	-	-	87.31 %

精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

ID	L11 (°²)	L12 (°²)	L13 (°²)	L22 (°²)	L23 (°²)	L33 (°²)	S11 (Å °)	S12 (Å °)	S13 (Å °)	S21 (Å °)	S22 (Å °)	S23 (Å °)	S31 (Å °)	S32 (Å °)	S33 (Å °)	T11 (Å²)	T12 (Å²)	T13 (Å²)	T22 (Å²)	T23 (Å²)	T33 (Å²)	Origin x (Å)	Origin y (Å)	Origin z (Å)
1	8.6934	-0.2572	3.3912	11.6401	-3.2237	9.3452	0.1778	-0.9883	-0.5725	0.1873	-0.2353	-1.2551	0.8406	0.1077	0.0575	0.3584	0.0583	0.0248	0.3159	0.0503	0.3828	46.6073	-33.6626	17.7393
2	1.4605	0.572	-0.1012	6.4747	2.0883	3.2736	0.045	-0.2468	-0.0291	0.2438	-0.1161	-0.5593	-0.0226	0.2295	0.0712	0.1158	0.0433	0.0974	0.1361	0.0698	0.2612	44.3592	-34.9543	5.1776
3	5.5404	-1.7735	1.5348	8.4751	1.8649	3.0152	0.1903	-0.4071	0.0235	0.1227	0.0289	-0.1364	-0.3212	0.3082	-0.2192	0.3157	-0.0535	0.0665	0.1597	-0.0373	0.0275	44.3852	-37.2362	-1.1347
4	5.9221	-2.0268	-2.4078	7.3528	2.4095	3.9252	0.0587	-0.1944	0.2538	0.1801	0.1795	-0.6627	-0.299	0.6059	-0.2382	0.2042	-0.0221	0.0306	0.1256	-0.0226	0.1002	49.2665	-42.7441	-7.9571
5	3.7362	-0.8302	-1.4913	4.6629	1.0227	2.6714	0.0346	0.323	-0.3296	-0.2863	-0.1245	0.158	-0.0442	-0.1741	0.0899	0.1332	-0.0011	0.0114	0.1144	-0.0608	0.0697	47.2332	-55.6821	-11.8917
6	3.588	-0.1433	1.9962	6.9011	-0.054	4.9758	0.4666	0.852	0.0935	-0.8448	-0.2956	0.8491	-0.4632	-0.481	-0.171	0.5579	0.1858	-0.0021	0.5155	0.0279	0.154	40.2625	-39.868	-19.0557
7	5.3556	0.0956	0.1619	8.8544	-0.4546	5.6361	-0.1987	0.1152	1.0791	-0.8954	0.06	0.5302	-0.8953	-0.4767	0.1387	0.6041	0.1797	-0.0807	0.2478	0.0548	0.4885	34.1333	-12.513	-7.414
8	5.093	-0.7997	-1.3398	1.6126	0.2259	3.2904	-0.0498	0.4372	0.6337	-0.3927	-0.0225	-0.1162	-0.2656	-0.1775	0.0724	0.322	0.0791	-0.0736	0.0989	-0.0307	0.3103	31.1752	-15.5986	3.3498
9	6.1643	-0.4992	-0.6549	5.6339	1.5317	2.8889	0.2181	0.3554	-0.389	0.0753	0.0126	-0.1538	0.1889	0.0156	-0.2307	0.1232	0.0056	0.0242	0.1472	-0.0827	0.1256	27.2736	-21.4643	13.3768
10	8.4977	-3.3049	-0.5728	6.7421	3.9471	7.5828	0.2771	0.9519	1.5559	-0.7253	0.2859	-0.8588	-1.239	0.8558	-0.5629	0.3497	-0.0492	0.1542	0.3169	0.0804	0.3671	23.8859	-4.0228	16.8797
11	4.8271	-1.2378	-0.8851	3.919	2.1088	2.9579	0.0327	0.1038	-0.2643	0.2253	-0.0102	0.2096	0.1585	-0.2519	-0.0225	0.1698	-0.0472	0.0712	0.083	0.0115	0.0684	13.9834	-11.8771	21.0743
12	9.4412	-2.4898	-1.6833	6.1666	0.2377	5.3668	-0.0108	-0.726	-0.8567	1.3755	0.1534	-0.02	0.8652	0.1228	-0.1426	0.5365	0.0057	-0.0708	0.3019	0.0502	0.1826	23.9988	-20.1304	28.2847

精密化 TLSグループ

ID	Refine-ID	Refine TLS-ID	Auth asym-ID	Auth seq-ID
1	X-RAY DIFFRACTION	1	A	447 - 474
2	X-RAY DIFFRACTION	2	A	475 - 568
3	X-RAY DIFFRACTION	3	A	569 - 586
4	X-RAY DIFFRACTION	4	A	587 - 650
5	X-RAY DIFFRACTION	5	A	651 - 685
6	X-RAY DIFFRACTION	6	A	686 - 721
7	X-RAY DIFFRACTION	7	B	447 - 490
8	X-RAY DIFFRACTION	8	B	491 - 548
9	X-RAY DIFFRACTION	9	B	549 - 591
10	X-RAY DIFFRACTION	10	B	592 - 633
11	X-RAY DIFFRACTION	11	B	634 - 685
12	X-RAY DIFFRACTION	12	B	686 - 719

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

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