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- PDB-4bfr: Discovery and Optimization of Pyrimidone Indoline Amide PI3Kbeta ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4bfr
タイトルDiscovery and Optimization of Pyrimidone Indoline Amide PI3Kbeta Inhibitors for the Treatment of Phosphatase and TENsin homologue (PTEN)-Deficient Cancers
要素PHOSPHATIDYLINOSITOL 4,5-BISPHOSPHATE 3-KINASE CATALYTIC S SUBUNIT BETA ISOFORM
キーワードTRANSFERASE / INHIBITOR
機能・相同性
機能・相同性情報


IRS-mediated signalling / Signaling by ALK / Signaling by LTK / Tie2 Signaling / PI3K/AKT activation / PI3K Cascade / Role of LAT2/NTAL/LAB on calcium mobilization / Downstream signal transduction / GPVI-mediated activation cascade / negative regulation of sprouting angiogenesis ...IRS-mediated signalling / Signaling by ALK / Signaling by LTK / Tie2 Signaling / PI3K/AKT activation / PI3K Cascade / Role of LAT2/NTAL/LAB on calcium mobilization / Downstream signal transduction / GPVI-mediated activation cascade / negative regulation of sprouting angiogenesis / Role of phospholipids in phagocytosis / negative regulation of vascular endothelial growth factor signaling pathway / Co-stimulation by ICOS / Erythropoietin activates Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) / CD28 dependent PI3K/Akt signaling / Interleukin receptor SHC signaling / Synthesis of PIPs at the plasma membrane / RAF/MAP kinase cascade / negative regulation of hypoxia-induced intrinsic apoptotic signaling pathway / positive regulation of neutrophil apoptotic process / PIP3 activates AKT signaling / Downstream TCR signaling / Regulation of signaling by CBL / regulation of cell-matrix adhesion / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / RET signaling / embryonic cleavage / VEGFA-VEGFR2 Pathway / sphingosine-1-phosphate receptor signaling pathway / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IA / angiogenesis involved in wound healing / endothelial cell proliferation / DAP12 signaling / 1-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase / 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity / natural killer cell mediated cytotoxicity / homophilic cell adhesion via plasma membrane adhesion molecules / phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process / positive regulation of Rac protein signal transduction / insulin receptor substrate binding / negative regulation of MAPK cascade / positive regulation of endothelial cell migration / negative regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / response to ischemia / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / platelet activation / autophagy / intracellular calcium ion homeostasis / endocytosis / positive regulation of nitric oxide biosynthetic process / midbody / non-specific serine/threonine protein kinase / protein serine kinase activity / positive regulation of gene expression / nucleolus / nucleoplasm / ATP binding / nucleus / cytosol
類似検索 - 分子機能
PI3Kbeta, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, Domain 5 / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, accessory domain (PIK) / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. ...PI3Kbeta, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, Domain 5 / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, accessory domain (PIK) / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. / PI3-kinase family, Ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain / PI3-kinase family, ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain profile. / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain / Phosphoinositide 3-kinase C2 / C2 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-type domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain / Phosphatidylinositol kinase / PIK helical domain profile. / C2 domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 1. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / C2 domain superfamily / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 1 / Serine Threonine Protein Phosphatase 5, Tetratricopeptide repeat / Ubiquitin-like (UB roll) / Alpha Horseshoe / Armadillo-type fold / Ubiquitin-like domain superfamily / Roll / Protein kinase-like domain superfamily / Immunoglobulin-like / Sandwich / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Beta / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-J82 / Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit beta isoform
類似検索 - 構成要素
生物種MUS MUSCULUS (ハツカネズミ)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.8 Å
データ登録者Certal, V. / Carry, J.C. / Halley, F. / Virone-Oddos, A. / Thompson, F. / Filoche-Romme, B. / El-Ahmad, Y. / Karlsson, A. / Charrier, V. / Delorme, C. ...Certal, V. / Carry, J.C. / Halley, F. / Virone-Oddos, A. / Thompson, F. / Filoche-Romme, B. / El-Ahmad, Y. / Karlsson, A. / Charrier, V. / Delorme, C. / Rak, A. / Abecassis, P.Y. / Amara, C. / Vincent, L. / Bonnevaux, H. / Nicolas, J.P. / Mathieu, M. / Bertrand, T. / Marquette, J.P. / Michot, N. / Benard, T. / Perrin, M.A. / Perron, S. / Monget, S. / Gruss-Leleu, F. / Doerflinger, G. / Guizani, H. / Brollo, M. / Delbarre, L. / Bertin, L. / Richepin, P. / Loyau, V. / Garcia-Echeverria, C. / Lengauer, C. / Schio, L.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2014
タイトル: Discovery and Optimization of Pyrimidone Indoline Amide Pi3Kbeta Inhibitors for the Treatment of Phosphatase and Tensin Homologue (Pten)-Deficient Cancers.
著者: Certal, V. / Carry, J.B. / Halley, F. / Virone-Oddos, A. / Thompson, F. / Filoche-Romme, B. / El-Ahmad, Y. / Karlsson, A. / Charrier, V. / Delorme, C. / Rak, A. / Abecassis, P. / Amara, C. / ...著者: Certal, V. / Carry, J.B. / Halley, F. / Virone-Oddos, A. / Thompson, F. / Filoche-Romme, B. / El-Ahmad, Y. / Karlsson, A. / Charrier, V. / Delorme, C. / Rak, A. / Abecassis, P. / Amara, C. / Vincent, L. / Bonnevaux, H. / Nicolas, J. / Mathieu, M. / Bertrand, T. / Marquette, J. / Michot, N. / Benard, T. / Perrin, M. / Lemaitre, O. / Guerif, S. / Perron, S. / Monget, S. / Gruss-Leleu, F. / Doerflinger, G. / Guizani, H. / Brollo, M. / Delbarre, L. / Bertin, L. / Richepin, P. / Loyau, V. / Garcia-Echeverria, C. / Lengauer, C. / Schio, L.
履歴
登録2013年3月22日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02014年1月15日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12014年2月26日Group: Database references
改定 1.22019年4月24日Group: Data collection / Other / Source and taxonomy
カテゴリ: entity_src_gen / pdbx_database_proc / pdbx_database_status
Item: _entity_src_gen.pdbx_host_org_cell_line / _pdbx_database_status.recvd_author_approval
改定 1.32019年5月8日Group: Data collection / Experimental preparation / カテゴリ: exptl_crystal_grow / Item: _exptl_crystal_grow.temp
改定 1.42023年12月20日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Other / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_database_status / pdbx_initial_refinement_model / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_database_status.status_code_sf / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: PHOSPHATIDYLINOSITOL 4,5-BISPHOSPHATE 3-KINASE CATALYTIC S SUBUNIT BETA ISOFORM
B: PHOSPHATIDYLINOSITOL 4,5-BISPHOSPHATE 3-KINASE CATALYTIC S SUBUNIT BETA ISOFORM
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)218,7084
ポリマ－217,9992
非ポリマー7092
水1,44180
1
A: PHOSPHATIDYLINOSITOL 4,5-BISPHOSPHATE 3-KINASE CATALYTIC S SUBUNIT BETA ISOFORM
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)109,3542
ポリマ－109,0001
非ポリマー3541
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
2
B: PHOSPHATIDYLINOSITOL 4,5-BISPHOSPHATE 3-KINASE CATALYTIC S SUBUNIT BETA ISOFORM
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)109,3542
ポリマ－109,0001
非ポリマー3541
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)122.306, 129.034, 154.898
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

#1: タンパク質 PHOSPHATIDYLINOSITOL 4,5-BISPHOSPHATE 3-KINASE CATALYTIC S SUBUNIT BETA ISOFORM / PI3-KINASE SUBUNIT BETA / PI3K-BETA / PI3KBETA / PTDINS-3-KINASE SUBUNIT BETA / ...PI3-KINASE SUBUNIT BETA / PI3K-BETA / PI3KBETA / PTDINS-3-KINASE SUBUNIT BETA / PHOSPHATIDYLINOSITOL 4 / 5-BISPHOSPHATE 3-KINASE 110 KDA CATALYTIC SUBUNIT BETA / PTDINS-3-KINASE SUBUNIT P110-BETA / P110BETA


分子量: 108999.742 Da / 分子数: 2 / 断片: P110BETA CATALYTIC SUBUNIT RESIDUES 114-1064 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) MUS MUSCULUS (ハツカネズミ) / 細胞株 (発現宿主): Sf21
発現宿主: SPODOPTERA FRUGIPERDA (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q8BTI9, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase
#2: 化合物 ChemComp-J82 / 2-[2-(2-METHYL-2,3-DIHYDRO-INDOL-1-YL)-2-OXO-ETHYL]-6-MORPHOLIN-4-YL-3H-PYRIMIDIN-4-ONE


分子量: 354.403 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C19H22N4O3
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 80 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.8 Å3/Da / 溶媒含有率: 56.12 % / 解説: NONE
結晶化温度: 293 K / pH: 7
詳細: THE PROTEIN CRYSTALLIZED IN PRESENCE OF 1.7M OF NACL IN 100MM HEPES BUFFER PH 7 AT 20 DEGREES CELSIUS

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X06DA / 波長: 1
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS / 検出器: PIXEL / 日付: 2012年3月12日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.8→154.9 Å / Num. obs: 60910 / % possible obs: 99.8 % / Observed criterion σ(I): 2 / 冗長度: 5.9 % / Biso Wilson estimate: 80.73 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.09 / Net I/σ(I): 17.8
反射 シェル解像度: 2.8→2.87 Å / 冗長度: 6.3 % / Rmerge(I) obs: 1.27 / Mean I/σ(I) obs: 1.3 / % possible all: 100

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.4精密化
XDSデータ削減
Aimlessデータスケーリング
MOLREP位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: PDB ENTRY 2Y3A

2y3a


解像度: 2.8→56 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.8932 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.8782 / SU R Cruickshank DPI: 1.126 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 1.012 / SU Rfree Blow DPI: 0.356 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.366
詳細: IDEAL-DIST CONTACT TERM CONTACT SETUP. ALL ATOMS HAVE CCP4 ATOM TYPE FROM LIBRARY
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.275 3084 5.07 %RANDOM
Rwork0.26 ---
obs-60840 99.74 %-
原子変位パラメータBiso mean: 76.87 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--12.9221 Å20 Å20 Å2
2--4.8927 Å20 Å2
3---8.0294 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.55 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.8→56 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数13645 0 52 80 13777
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.00813984HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg0.8718893HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d4982SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes368HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes1994HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it13984HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion1.44
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion19.85
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion1764SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact15492SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 2.8→2.87 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2983 249 5.59 %
Rwork0.2497 4209 -
all0.2523 4458 -
obs--99.74 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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