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- PDB-3ivi: Design and Synthesis of Potent BACE-1 Inhibitors with Cellular Ac... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 3ivi
タイトルDesign and Synthesis of Potent BACE-1 Inhibitors with Cellular Activity: Structure-Activity Relationship of P1 Substituents
要素Beta-secretase 1
キーワードHYDROLASE / aspartyl protease / BACE-1 inhibitors / Alzheimer's disease / structure-based drug design / Disulfide bond / Glycoprotein / Membrane / Protease / Transmembrane / Zymogen
機能・相同性
機能・相同性情報


memapsin 2 / Golgi-associated vesicle lumen / signaling receptor ligand precursor processing / beta-aspartyl-peptidase activity / amyloid precursor protein catabolic process / amyloid-beta formation / membrane protein ectodomain proteolysis / cellular response to manganese ion / amyloid-beta metabolic process / prepulse inhibition ...memapsin 2 / Golgi-associated vesicle lumen / signaling receptor ligand precursor processing / beta-aspartyl-peptidase activity / amyloid precursor protein catabolic process / amyloid-beta formation / membrane protein ectodomain proteolysis / cellular response to manganese ion / amyloid-beta metabolic process / prepulse inhibition / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain / protein serine/threonine kinase binding / cellular response to copper ion / presynaptic modulation of chemical synaptic transmission / hippocampal mossy fiber to CA3 synapse / multivesicular body / response to lead ion / trans-Golgi network / recycling endosome / protein processing / cellular response to amyloid-beta / positive regulation of neuron apoptotic process / synaptic vesicle / late endosome / peptidase activity / amyloid-beta binding / endopeptidase activity / amyloid fibril formation / aspartic-type endopeptidase activity / lysosome / early endosome / endosome membrane / endosome / membrane raft / Amyloid fiber formation / endoplasmic reticulum lumen / axon / neuronal cell body / dendrite / Golgi apparatus / enzyme binding / cell surface / proteolysis / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Beta-secretase BACE1 / Beta-secretase BACE / Memapsin-like / Eukaryotic aspartyl protease / Aspartic peptidase A1 family / Peptidase family A1 domain / Peptidase family A1 domain profile. / Cathepsin D, subunit A; domain 1 / Acid Proteases / Aspartic peptidase, active site ...Beta-secretase BACE1 / Beta-secretase BACE / Memapsin-like / Eukaryotic aspartyl protease / Aspartic peptidase A1 family / Peptidase family A1 domain / Peptidase family A1 domain profile. / Cathepsin D, subunit A; domain 1 / Acid Proteases / Aspartic peptidase, active site / Eukaryotic and viral aspartyl proteases active site. / Aspartic peptidase domain superfamily / Beta Barrel / Mainly Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-2LI / Beta-secretase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.2 Å
データ登録者Pan, H.
引用ジャーナル: Bioorg.Med.Chem.Lett. / 年: 2009
タイトル: Design and synthesis of cell potent BACE-1 inhibitors: structure-activity relationship of P1' substituents.
著者: Sealy, J.M. / Truong, A.P. / Tso, L. / Probst, G.D. / Aquino, J. / Hom, R.K. / Jagodzinska, B.M. / Dressen, D. / Wone, D.W. / Brogley, L. / John, V. / Tung, J.S. / Pleiss, M.A. / Tucker, J.A. ...著者: Sealy, J.M. / Truong, A.P. / Tso, L. / Probst, G.D. / Aquino, J. / Hom, R.K. / Jagodzinska, B.M. / Dressen, D. / Wone, D.W. / Brogley, L. / John, V. / Tung, J.S. / Pleiss, M.A. / Tucker, J.A. / Konradi, A.W. / Dappen, M.S. / Toth, G. / Pan, H. / Ruslim, L. / Miller, J. / Bova, M.P. / Sinha, S. / Quinn, K.P. / Sauer, J.M.
履歴
登録2009年9月1日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02010年1月5日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12011年7月13日Group: Advisory / Refinement description / Version format compliance

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Beta-secretase 1
B: Beta-secretase 1
C: Beta-secretase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)138,72015
ポリマ－136,3353
非ポリマー2,38512
水4,234235
1
A: Beta-secretase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)46,2405
ポリマ－45,4451
非ポリマー7954
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
2
B: Beta-secretase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)46,2405
ポリマ－45,4451
非ポリマー7954
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
3
C: Beta-secretase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)46,2405
ポリマ－45,4451
非ポリマー7954
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)82.711, 104.480, 100.616
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 104.830, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

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要素

#1: タンパク質 Beta-secretase 1 / Beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 / Beta-site APP cleaving enzyme 1 / Membrane- ...Beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 / Beta-site APP cleaving enzyme 1 / Membrane-associated aspartic protease 2 / Memapsin-2 / Aspartyl protease 2 / Asp 2 / ASP2


分子量: 45445.121 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BACE1, BACE, KIAA1149 / プラスミド: pQE70 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P56817, memapsin 2
#2: 化合物
ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#3: 化合物 ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL / グリセロ-ル


分子量: 92.094 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O3
#4: 化合物 ChemComp-2LI / N-[(1S,2R)-3-{[(5S)-5-(3-tert-butylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-5-yl]amino}-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]acetamide


分子量: 510.619 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C29H36F2N4O2
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 235 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 3.08 Å3/Da / 溶媒含有率: 60.1 %
結晶化温度: 289 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 4.5
詳細: 0.1 M sodium acetate pH 4.5, 20% PEG200 Compound was added to give a final molar access of compound:protein of 2.5:1, VAPOR DIFFUSION, SITTING DROP, temperature 289K

-
データ収集

放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 8.3.1 / 波長: 0.97461
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2004年8月6日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97461 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.2→95.35 Å / Num. all: 79803 / Num. obs: 79205
反射 シェル解像度: 2.2→2.257 Å

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類NB
REFMAC5.1.25精密化
PDB_EXTRACT3.005データ抽出
HKL-2000データ収集
MOSFLMデータ削減
SCALAデータスケーリング
AMoRE位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.2→95.35 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.956 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.941 / Occupancy max: 1 / Occupancy min: 1 / SU B: 5.827 / SU ML: 0.14 / TLS residual ADP flag: LIKELY RESIDUAL / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 0.206 / ESU R Free: 0.176 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.22893 4165 5 %RANDOM
Rwork0.1947 ---
obs0.1964 79205 99.25 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.4 Å / 溶媒モデル: BABINET MODEL WITH MASK
原子変位パラメータBiso mean: 35.169 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.91 Å20 Å2-1.21 Å2
2--2.59 Å20 Å2
3----2.3 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.2→95.35 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数8905 0 159 235 9299
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.010.0219308
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0020.028233
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.4281.9612658
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.814319128
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg3.5451124
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0870.21364
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0040.0210338
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0020.021978
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined0.2050.21546
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other0.2280.29342
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other0.0820.25521
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined0.1330.2275
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined0.2260.216
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other0.2550.260
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined0.1370.26
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it0.5171.55613
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it0.98129075
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it1.30133695
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it2.1974.53583
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 2.2→2.257 Å / Total num. of bins used: 20 /
Rfactor反射数
Rfree0.321 276
Rwork0.303 5815
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
11.32690.672-0.41631.9119-0.7821.97630.1318-0.01440.01690.0826-0.0150.11380.0042-0.2165-0.11680.06390.0696-0.01350.16090.01650.127710.3710.4640.332
21.4336-0.31290.1362.66170.82561.5231-0.1261-0.08560.1321-0.03030.0982-0.193-0.2781-0.05710.02790.206-0.0258-0.00860.10690.02210.04622.923-11.41676.756
33.7636-0.7056-0.1091.30480.36193.2187-0.00580.0128-0.56930.01-0.02530.11760.31980.25110.03110.12360.0334-0.01210.0098-0.01380.144533.121-0.571114.069
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1A59 - 223
2X-RAY DIFFRACTION1A228 - 372
3X-RAY DIFFRACTION1A378 - 447
4X-RAY DIFFRACTION2B59 - 223
5X-RAY DIFFRACTION2B230 - 372
6X-RAY DIFFRACTION2B378 - 447
7X-RAY DIFFRACTION3C59 - 219
8X-RAY DIFFRACTION3C230 - 372
9X-RAY DIFFRACTION3C379 - 447

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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