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基本情報
登録情報 | ![]() | |||||||||
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タイトル | Cryo-EM structure of HsClpP bound to CLPP-2068 | |||||||||
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![]() | ClpP / CLPP-2068 / bicyclic imipridone / methyl groups / Diffuse Large B-Cell Lymphoma / Cryo-EM / ANTITUMOR PROTEIN | |||||||||
機能・相同性 | ![]() membrane protein proteolysis / mitochondrial protein catabolic process / endopeptidase Clp / endopeptidase Clp complex / ATP-dependent peptidase activity / protein quality control for misfolded or incompletely synthesized proteins / Mitochondrial protein degradation / proteolysis involved in protein catabolic process / peptidase activity / ATPase binding ...membrane protein proteolysis / mitochondrial protein catabolic process / endopeptidase Clp / endopeptidase Clp complex / ATP-dependent peptidase activity / protein quality control for misfolded or incompletely synthesized proteins / Mitochondrial protein degradation / proteolysis involved in protein catabolic process / peptidase activity / ATPase binding / endopeptidase activity / mitochondrial matrix / serine-type endopeptidase activity / mitochondrion / proteolysis / identical protein binding 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | ![]() | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.45 Å | |||||||||
![]() | Zhao H / Yuan Q / Yin W | |||||||||
資金援助 | ![]()
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![]() | ![]() タイトル: Harnessing the Magic Methyl Effect: Discovery of CLPP-2068 as a Novel ClpP Activator for the Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. 著者: Mingyang Sun / Beijing Chen / Dan Teng / Hongshen Zhao / Yilie Liao / Chun Zhang / Qi Huang / Huicong Ma / Chongyu Wang / Xinyi Lin / Peng Yu / Qingning Yuan / Jinghua Yu / Lei Xu / Xiaobei ...著者: Mingyang Sun / Beijing Chen / Dan Teng / Hongshen Zhao / Yilie Liao / Chun Zhang / Qi Huang / Huicong Ma / Chongyu Wang / Xinyi Lin / Peng Yu / Qingning Yuan / Jinghua Yu / Lei Xu / Xiaobei Hu / Fei Ye / Xingxing Diao / Mingyue Zheng / Wanchao Yin / Yubo Zhou / Jia Li / Mingliang Wang / ![]() 要旨: The "magic methyl effect" has facilitated the successful development of numerous pharmaceutical compounds. During the development of ClpP activators, we found that incorporating methyl groups into ...The "magic methyl effect" has facilitated the successful development of numerous pharmaceutical compounds. During the development of ClpP activators, we found that incorporating methyl groups into the bicyclic imipridone scaffolds significantly enhanced the activator activity at the enzymatic level. Further structure-activity relationship studies led to the identification of a highly promising compound, , which exhibited an EC value of 50.4 nM. Cryo-electron microscopy techniques and computational analyses demonstrated that the introduction of methyl groups facilitated the formation of additional CH-π interactions between and ClpP, thereby lowering the energy barriers during the binding process. Furthermore, additional pharmaceutical analyses indicated that exhibited favorable pharmacokinetic properties and effectively mitigated the potential hERG toxicity observed in imipridone-based ClpP activators. Collectively, , developed using the magic methylation strategy, holds potential as a therapeutic agent for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma, thereby expanding the clinical indications for ClpP activators. | |||||||||
履歴 |
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構造の表示
添付画像 |
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ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | ![]() | 59.7 MB | ![]() | |
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ヘッダ (付随情報) | ![]() ![]() | 17.6 KB 17.6 KB | 表示 表示 | ![]() |
画像 | ![]() | 212.7 KB | ||
Filedesc metadata | ![]() | 6.2 KB | ||
その他 | ![]() ![]() | 58.5 MB 58.5 MB | ||
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | ![]() | 852.5 KB | 表示 | ![]() |
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文書・詳細版 | ![]() | 852.1 KB | 表示 | |
XML形式データ | ![]() | 12.5 KB | 表示 | |
CIF形式データ | ![]() | 14.6 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | ![]() 9kufMC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 ( |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性 ![]() |
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リンク
EMDBのページ | ![]() ![]() |
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マップ
ファイル | ![]() | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.73 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_62577_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_62577_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
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試料の構成要素
-全体 : Complex of HsClpP with CLPP-2068
全体 | 名称: Complex of HsClpP with CLPP-2068 |
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要素 |
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-超分子 #1: Complex of HsClpP with CLPP-2068
超分子 | 名称: Complex of HsClpP with CLPP-2068 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: ![]() |
-分子 #1: ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit, mitochondrial
分子 | 名称: ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit, mitochondrial タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 14 / 光学異性体: LEVO / EC番号: endopeptidase Clp |
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由来(天然) | 生物種: ![]() |
分子量 | 理論値: 23.979637 KDa |
組換発現 | 生物種: ![]() ![]() |
配列 | 文字列: IPIVVEQTGR GERAYDIYSR LLRERIVCVM GPIDDSVASL VIAQLLFLQS ESNKKPIHMY INSPGGVVTA GLAIYDTMQY ILNPICTWC VGQAASMGSL LLAAGTPGMR HSLPNSRIMI HQPSGGARGQ ATDIAIQAEE IMKLKKQLYN IYAKHTKQSL Q VIESAMER ...文字列: IPIVVEQTGR GERAYDIYSR LLRERIVCVM GPIDDSVASL VIAQLLFLQS ESNKKPIHMY INSPGGVVTA GLAIYDTMQY ILNPICTWC VGQAASMGSL LLAAGTPGMR HSLPNSRIMI HQPSGGARGQ ATDIAIQAEE IMKLKKQLYN IYAKHTKQSL Q VIESAMER DRYMSPMEAQ EFGILDKVLV HPPQDGEDEP TLVQKEPVEA APAAEPVPAS T UniProtKB: ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit, mitochondrial |
-分子 #2: 3-[[(7~{R})-2-[(4-bromophenyl)methylamino]-7-methyl-4-oxidanylide...
分子 | 名称: 3-[[(7~{R})-2-[(4-bromophenyl)methylamino]-7-methyl-4-oxidanylidene-3,5,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl]benzenecarbonitrile タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 14 / 式: A1EG3 |
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分子量 | 理論値: 464.358 Da |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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![]() | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
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試料調製
濃度 | 1.5 mg/mL | ||||||||||||
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緩衝液 | pH: 8 構成要素:
詳細: 30 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl and 1 mM DTT | ||||||||||||
グリッド | モデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE | ||||||||||||
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV |
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電子顕微鏡法
顕微鏡 | TFS KRIOS |
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特殊光学系 | 位相板: OTHER |
撮影 | フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k) 実像数: 9086 / 平均電子線量: 50.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: ![]() |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 18.0 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 8.0 µm |
試料ステージ | 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER ホルダー冷却材: NITROGEN |
実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |