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タイトルHarnessing the Magic Methyl Effect: Discovery of CLPP-2068 as a Novel ClpP Activator for the Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma.
ジャーナル・号・ページJ Med Chem, Vol. 68, Issue 4, Page 4287-4307, Year 2025
掲載日2025年2月27日
著者Mingyang Sun / Beijing Chen / Dan Teng / Hongshen Zhao / Yilie Liao / Chun Zhang / Qi Huang / Huicong Ma / Chongyu Wang / Xinyi Lin / Peng Yu / Qingning Yuan / Jinghua Yu / Lei Xu / Xiaobei Hu / Fei Ye / Xingxing Diao / Mingyue Zheng / Wanchao Yin / Yubo Zhou / Jia Li / Mingliang Wang /
PubMed 要旨The "magic methyl effect" has facilitated the successful development of numerous pharmaceutical compounds. During the development of ClpP activators, we found that incorporating methyl groups into ...The "magic methyl effect" has facilitated the successful development of numerous pharmaceutical compounds. During the development of ClpP activators, we found that incorporating methyl groups into the bicyclic imipridone scaffolds significantly enhanced the activator activity at the enzymatic level. Further structure-activity relationship studies led to the identification of a highly promising compound, , which exhibited an EC value of 50.4 nM. Cryo-electron microscopy techniques and computational analyses demonstrated that the introduction of methyl groups facilitated the formation of additional CH-π interactions between and ClpP, thereby lowering the energy barriers during the binding process. Furthermore, additional pharmaceutical analyses indicated that exhibited favorable pharmacokinetic properties and effectively mitigated the potential hERG toxicity observed in imipridone-based ClpP activators. Collectively, , developed using the magic methylation strategy, holds potential as a therapeutic agent for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma, thereby expanding the clinical indications for ClpP activators.
リンクJ Med Chem / PubMed:39935096
手法EM (単粒子)
解像度2.45 Å
構造データ

62577

9kuf

EMDB-62577, PDB-9kuf:
Cryo-EM structure of HsClpP bound to CLPP-2068
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.45 Å

化合物

PDB-1eg3:
STRUCTURE OF A DYSTROPHIN WW DOMAIN FRAGMENT IN COMPLEX WITH A BETA-DYSTROGLYCAN PEPTIDE

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードANTITUMOR PROTEIN / ClpP / CLPP-2068 / bicyclic imipridone / methyl groups / Diffuse Large B-Cell Lymphoma / Cryo-EM

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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