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- EMDB-61372: Cryo-EM structure of the proton-sensing GPCR (GPR4)-Gs protein co... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-61372
タイトルCryo-EM structure of the proton-sensing GPCR (GPR4)-Gs protein complex at pH 7.4
マップデータ
試料
  • 複合体: Cryo-EM structure of the proton-sensing GPCR (GPR4)-Gs protein complex at pH 7.4
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: G-protein coupled receptor 4
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: Nanobody 35
  • リガンド: 2-[[(2~{R})-3-acetyloxy-2-oxidanyl-propoxy]-oxidanyl-phosphoryl]oxyethyl-trimethyl-azanium
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: water
キーワードCryo-EM / GPCR / proton-sensing / GPR4 / pH 7.4 / Gs / complex / SIGNALING PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


glomerular mesangial cell development / regulation of vascular permeability / Class A/1 (Rhodopsin-like receptors) / response to acidic pH / angiogenesis involved in wound healing / positive regulation of Rho protein signal transduction / regulation of cell adhesion / negative regulation of angiogenesis / G protein-coupled receptor activity / Olfactory Signaling Pathway ...glomerular mesangial cell development / regulation of vascular permeability / Class A/1 (Rhodopsin-like receptors) / response to acidic pH / angiogenesis involved in wound healing / positive regulation of Rho protein signal transduction / regulation of cell adhesion / negative regulation of angiogenesis / G protein-coupled receptor activity / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G-protein activation / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through CDC42 / positive regulation of inflammatory response / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / photoreceptor disc membrane / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / G alpha (z) signalling events / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / cellular response to catecholamine stimulus / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / GPER1 signaling / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / cellular response to prostaglandin E stimulus / G-protein beta-subunit binding / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / sensory perception of taste / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / GTPase binding / retina development in camera-type eye / Ca2+ pathway / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / fibroblast proliferation / G alpha (i) signalling events / G alpha (s) signalling events / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (q) signalling events / Ras protein signal transduction / Extra-nuclear estrogen signaling / cell population proliferation / G protein-coupled receptor signaling pathway / lysosomal membrane / GTPase activity / synapse / protein-containing complex binding / signal transduction / extracellular exosome / membrane / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
G protein-coupled receptor 4 orphan / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit ...G protein-coupled receptor 4 orphan / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / WD domain, G-beta repeat / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
G-prodeshotein coupled receptor 4 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Lama glama (ラマ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.59 Å
データ登録者You C / Xu HE / Jiang Y
資金援助 中国, 1件
OrganizationGrant number国
National Natural Science Foundation of China (NSFC) 中国
引用ジャーナル: Cell Discov / 年: 2025
タイトル: Molecular mechanism of pH sensing and activation in GPR4 reveals proton-mediated GPCR signaling.
著者: Chongzhao You / Shimeng Guo / Tianwei Zhang / Xinheng He / Tianyu Gao / Wenwen Xin / Zining Zhu / Yujie Lu / Youwei Xu / Zhen Li / Yumu Zhang / Xi Cheng / Yi Jiang / Xin Xie / H Eric Xu /
要旨: Maintaining pH homeostasis is critical for cellular function across all living organisms. Proton-sensing G protein-coupled receptors (GPCRs), particularly GPR4, play a pivotal role in cellular ...Maintaining pH homeostasis is critical for cellular function across all living organisms. Proton-sensing G protein-coupled receptors (GPCRs), particularly GPR4, play a pivotal role in cellular responses to pH changes. Yet, the molecular mechanisms underlying their proton sensing and activation remain incompletely understood. Here we present high-resolution cryo-electron microscopy structures of GPR4 in complex with G proteins under physiological and acidic pH conditions. Our structures reveal an intricate proton-sensing mechanism driven by a sophisticated histidine network in the receptor's extracellular domain. Upon protonation of key histidines under acidic conditions, a remarkable conformational cascade is initiated, propagating from the extracellular region to the intracellular G protein-coupling interface. This dynamic process involves precise transmembrane helix rearrangements and conformational shifts of conserved motifs, mediated by strategically positioned water molecules. Notably, we discovered a bound bioactive lipid, lysophosphatidylcholine, which has positive allosteric effects on GPR4 activation. These findings provide a comprehensive framework for understanding proton sensing in GPCRs and the interplay between pH sensing and lipid regulation, offering insights into cellular pH homeostasis and potential therapies for pH-related disorders.
履歴
登録2024年8月30日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年7月9日-
マップ公開2025年7月9日-
更新2025年7月9日-
現状2025年7月9日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_61372.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_61372.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.82 Å/pix.
x 256 pix.
= 210.944 Å		0.82 Å/pix.
x 256 pix.
= 210.944 Å		0.82 Å/pix.
x 256 pix.
= 210.944 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.824 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.224
最小 - 最大-1.0993435 - 2.1423168
平均 (標準偏差)-0.00084661663 (±0.059858195)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 210.944 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_61372_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_61372_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Cryo-EM structure of the proton-sensing GPCR (GPR4)-Gs protein co...

全体名称: Cryo-EM structure of the proton-sensing GPCR (GPR4)-Gs protein complex at pH 7.4
要素
  • 複合体: Cryo-EM structure of the proton-sensing GPCR (GPR4)-Gs protein complex at pH 7.4
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: G-protein coupled receptor 4
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: Nanobody 35
  • リガンド: 2-[[(2~{R})-3-acetyloxy-2-oxidanyl-propoxy]-oxidanyl-phosphoryl]oxyethyl-trimethyl-azanium
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: water

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超分子 #1: Cryo-EM structure of the proton-sensing GPCR (GPR4)-Gs protein co...

超分子名称: Cryo-EM structure of the proton-sensing GPCR (GPR4)-Gs protein complex at pH 7.4
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2, #5, #3-#4
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 41.879465 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: MGCTLSAEDK AAVERSKMIE KQLQKDKQVY RATHRLLLLG ADNSGKSTIV KQMRIYHVNG YSEEECKQYK AVVYSNTIQS IIAIIRAMG RLKIDFGDSA RADDARQLFV LAGAAEEGFM TAELAGVIKR LWKDSGVQAC FNRSREYQLN DSAAYYLNDL D RIAQPNYI ...文字列:
MGCTLSAEDK AAVERSKMIE KQLQKDKQVY RATHRLLLLG ADNSGKSTIV KQMRIYHVNG YSEEECKQYK AVVYSNTIQS IIAIIRAMG RLKIDFGDSA RADDARQLFV LAGAAEEGFM TAELAGVIKR LWKDSGVQAC FNRSREYQLN DSAAYYLNDL D RIAQPNYI PTQQDVLRTR VKTSGIFETK FQVDKVNFHM FDVGAQRDER RKWIQCFNDV TAIIFVVDSS DYNRLQEALN DF KSIWNNR WLRTISVILF LNKQDLLAEK VLAGKSKIED YFPEFARYTT PEDATPEPGE DPRVTRAKYF IRDEFLRIST ASG DGRHYC YPHFTCSVDT ENARRIFNDC RDIIQRMHLR QYELL

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分子 #2: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 56.515297 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: MGSLLQSELD QLRQEAEQLK NQIRDARKAC ADATLSQITN NIDPVGRIQM RTRRTLRGHL AKIYAMHWGT DSRLLVSASQ DGKLIIWDS YTTNKVHAIP LRSSWVMTCA YAPSGNYVAC GGLDNICSIY NLKTREGNVR VSRELAGHTG YLSCCRFLDD N QIVTSSGD ...文字列:
MGSLLQSELD QLRQEAEQLK NQIRDARKAC ADATLSQITN NIDPVGRIQM RTRRTLRGHL AKIYAMHWGT DSRLLVSASQ DGKLIIWDS YTTNKVHAIP LRSSWVMTCA YAPSGNYVAC GGLDNICSIY NLKTREGNVR VSRELAGHTG YLSCCRFLDD N QIVTSSGD TTCALWDIET GQQTTTFTGH TGDVMSLSLA PDTRLFVSGA CDASAKLWDV REGMCRQTFT GHESDINAIC FF PNGNAFA TGSDDATCRL FDLRADQELM TYSHDNIICG ITSVSFSKSG RLLLAGYDDF NCNVWDALKA DRAGVLAGHD NRV SCLGVT DDGMAVATGS WDSFLKIWNG SSGGGGSGGG GSSGVFTLED FVGDWEQTAA YNLDQVLEQG GVSSLLQNLA VSVT PIQRI VRSGENALKI DIHVIIPYEG LSADQMAQIE EVFKVVYPVD DHHFKVILPY GTLVIDGVTP NMLNYFGRPY EGIAV FDGK KITVTGTLWN GNKIIDERLI TPDGSMLFRV TINS

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

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分子 #3: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 7.729947 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列:
ASNNTASIAQ ARKLVEQLKM EANIDRIKVS KAAADLMAYC EAHAKEDPLL TPVPASENPF REKKFFCAIL

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

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分子 #4: Nanobody 35

分子名称: Nanobody 35 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Lama glama (ラマ)
分子量理論値: 13.885439 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
QVQLQESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS NYKMNWVRQA PGKGLEWVSD ISQSGASISY TGSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMNSLKPE DTAVYYCARC PAPFTRDCFD VTSTTYAYRG QGTQVTVSS

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分子 #5: G-protein coupled receptor 4

分子名称: G-protein coupled receptor 4 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 41.026664 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: MGNHTWEGCH VDSRVDHLFP PSLYIFVIGV GLPTNCLALW AAYRQVQQRN ELGVYLMNLS IADLLYICTL PLWVDYFLHH DNWIHGPGS CKLFGFIFYT NIYISIAFLC CISVDRYLAV AHPLRFARLR RVKTAVAVSS VVWATELGAN SAPLFHDELF R DRYNHTFC ...文字列:
MGNHTWEGCH VDSRVDHLFP PSLYIFVIGV GLPTNCLALW AAYRQVQQRN ELGVYLMNLS IADLLYICTL PLWVDYFLHH DNWIHGPGS CKLFGFIFYT NIYISIAFLC CISVDRYLAV AHPLRFARLR RVKTAVAVSS VVWATELGAN SAPLFHDELF R DRYNHTFC FEKFPMEGWV AWMNLYRVFV GFLFPWALML LSYRGILRAV RGSVSTERQE KAKIKRLALS LIAIVLVCFA PY HVLLLSR SAIYLGRPWD CGFEERVFSA YHSSLAFTSL NCVADPILYC LVNEGARSDV AKALHNLLRF LASDKPQEMA NAS LTLETP LTSKRNSTAK AMTGSWAATP PSQGDQVQLK MLPPAQ

UniProtKB: G-prodeshotein coupled receptor 4

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分子 #6: 2-[[(2~{R})-3-acetyloxy-2-oxidanyl-propoxy]-oxidanyl-phosphoryl]o...

分子名称: 2-[[(2~{R})-3-acetyloxy-2-oxidanyl-propoxy]-oxidanyl-phosphoryl]oxyethyl-trimethyl-azanium
タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 2 / 式: A1L35
分子量理論値: 300.266 Da

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分子 #7: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 2 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

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分子 #8: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 3 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TALOS ARCTICA
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 20.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 5.0 µm
実験機器
モデル: Talos Arctica / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.59 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 626376
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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