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- EMDB-49758: Structure of Synaptic Vesicle Protein 2A Bound to Brivaracetam an... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-49758
タイトルStructure of Synaptic Vesicle Protein 2A Bound to Brivaracetam and UCB1244283
マップデータSharpened map
試料
  • 複合体: SV2A bound to brivaracetam and UCB1244283
    • タンパク質・ペプチド: Synaptic vesicle glycoprotein 2A
  • リガンド: (3R)-4-(3,5-dimethylphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-3-methylbutanamide
  • リガンド: (2S)-2-[(4R)-2-oxidanylidene-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butanamide
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: (3S)-4-(3,5-dimethylphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-3-methylbutanamide
キーワードSynaptic vesicle / SLC22 / Inhibitor / Positive allosteric modulator / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Toxicity of botulinum toxin type F (botF) / Toxicity of botulinum toxin type D (botD) / Toxicity of botulinum toxin type E (botE) / Toxicity of botulinum toxin type A (botA) / presynaptic active zone / synaptic vesicle priming / transmembrane transporter activity / neuromuscular junction / GABA-ergic synapse / intracellular calcium ion homeostasis ...Toxicity of botulinum toxin type F (botF) / Toxicity of botulinum toxin type D (botD) / Toxicity of botulinum toxin type E (botE) / Toxicity of botulinum toxin type A (botA) / presynaptic active zone / synaptic vesicle priming / transmembrane transporter activity / neuromuscular junction / GABA-ergic synapse / intracellular calcium ion homeostasis / cell-cell junction / synaptic vesicle / synaptic vesicle membrane / neuron projection / protein kinase binding / glutamatergic synapse / endoplasmic reticulum / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
: / SV2A/B/C luminal domain / Synaptic vesicle protein SV2 / Sugar transporter, conserved site / Major facilitator, sugar transporter-like / Sugar (and other) transporter / Major facilitator superfamily / Major Facilitator Superfamily / Major facilitator superfamily domain / Major facilitator superfamily (MFS) profile. / MFS transporter superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Synaptic vesicle glycoprotein 2A
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.05 Å
データ登録者Mittal A / Martin MF / Ledecq M / Horanyi PS / Coleman JA
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
Brain & Behavior Research Foundation30153 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2025
タイトル: Mechanisms underlying allosteric modulation of antiseizure medication binding to synaptic vesicle protein 2A (SV2A).
著者: Anshumali Mittal / Matthew F Martin / Laurent Provins / Adrian Hall / Marie Ledecq / Christian Wolff / Michel Gillard / Peter S Horanyi / Jonathan A Coleman /
要旨: Brivaracetam (BRV) and levetiracetam (LEV) are antiseizure medications (ASMs); UCB-J is a PET tracer targeting synaptic vesicle protein 2A (SV2A); UCB7361 is closely related to padsevonil, an ...Brivaracetam (BRV) and levetiracetam (LEV) are antiseizure medications (ASMs); UCB-J is a PET tracer targeting synaptic vesicle protein 2A (SV2A); UCB7361 is closely related to padsevonil, an experimental anticonvulsant; while UCB1244283 acts as an allosteric modulator for BRV and LEV binding but not for these other ligands. The SV2A-BRV-UCB1244283 structure reveals how UCB1244283 allosterically enhances BRV binding by occupying an allosteric site near the primary binding site, preventing BRV dissociation. This allosteric site, formed by hydrophobic and uncharged residues, is an uncharacterized small-molecule binding site in SV2A. Structural analysis and mutagenesis demonstrate that an allosteric network between the primary and allosteric sites governs high-affinity ASM binding. Our studies suggest that UCB1244283 selectively binds SV2A over SV2B and SV2C, with specific mutations disrupting binding. Structures of SV2A-UCB-J and SV2A-UCB7361 show that UCB1244283 binding is only possible when the primary site ligand does not overlap with the allosteric site, and that repositioning of Ser601, Thr605, and Leu655 is critical for allosteric ligand binding. Structural comparison of multiple SV2A complexes reveals that primary site occupancy shapes the conformation of the lumenal half of the transmembrane domain, influencing how UCB1244283 binds via a connected network that differentially stabilizes TM1 in either an open or closed conformation and repositions key allosteric and primary site residues. These insights provide a foundation for developing therapeutics targeting the allosteric site and modulating SV2A function.
履歴
登録2025年3月18日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年9月10日-
マップ公開2025年9月10日-
更新2025年10月1日-
現状2025年10月1日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_49758.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_49758.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 144.7 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Sharpened map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.72 Å/pix.
x 336 pix.
= 241.584 Å		0.72 Å/pix.
x 336 pix.
= 241.584 Å		0.72 Å/pix.
x 336 pix.
= 241.584 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.719 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.5
最小 - 最大-1.1656541 - 1.6856767
平均 (標準偏差)0.0010684362 (±0.036088604)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ336336336
Spacing336336336
セルA=B=C: 241.584 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_49758_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Unsharpened map

ファイルemd_49758_additional_1.map
注釈Unsharpened map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map A

ファイルemd_49758_half_map_1.map
注釈Half map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map B

ファイルemd_49758_half_map_2.map
注釈Half map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : SV2A bound to brivaracetam and UCB1244283

全体名称: SV2A bound to brivaracetam and UCB1244283
要素
  • 複合体: SV2A bound to brivaracetam and UCB1244283
    • タンパク質・ペプチド: Synaptic vesicle glycoprotein 2A
  • リガンド: (3R)-4-(3,5-dimethylphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-3-methylbutanamide
  • リガンド: (2S)-2-[(4R)-2-oxidanylidene-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butanamide
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: (3S)-4-(3,5-dimethylphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-3-methylbutanamide

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超分子 #1: SV2A bound to brivaracetam and UCB1244283

超分子名称: SV2A bound to brivaracetam and UCB1244283 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 75.5 kDa/nm

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分子 #1: Synaptic vesicle glycoprotein 2A

分子名称: Synaptic vesicle glycoprotein 2A / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 76.319047 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MGYYRGEGTQ DEEEGGASSD ATEGHDEDDE IYEGEYQGIP RAESGGKGER MADGAPLAGV RGGLSDGEGP PGGRGEAQRR KEREELAQQ YEAILRECGH GRFQWTLYFV LGLALMADGV EVFVVGFVLP SAEKDMCLSD SNKGMLGLIV YLGMMVGAFL W GGLADRLG ...文字列:
MGYYRGEGTQ DEEEGGASSD ATEGHDEDDE IYEGEYQGIP RAESGGKGER MADGAPLAGV RGGLSDGEGP PGGRGEAQRR KEREELAQQ YEAILRECGH GRFQWTLYFV LGLALMADGV EVFVVGFVLP SAEKDMCLSD SNKGMLGLIV YLGMMVGAFL W GGLADRLG RRQCLLISLS VNSVFAFFSS FVQGYGTFLF CRLLSGVGIG GSIPIVFSYF SEFLAQEKRG EHLSWLCMFW MI GGVYAAA MAWAIIPHYG WSFQMGSAYQ FHSWRVFVLV CAFPSVFAIG ALTTQPESPR FFLENGKHDE AWMVLKQVHD TNM RAKGHP ERVFSVTHIK TIHQEDELIE IQSDTGTWYQ RWGVRALSLG GQVWGNFLSC FGPEYRRITL MMMGVWFTMS FSYY GLTVW FPDMIRHLQA VDYASRTKVF PGERVEHVTF NFTLENQIHR GGQYFNDKFI GLRLKSVSFE DSLFEECYFE DVTSS NTFF RNCTFINTVF YNTDLFEYKF VNSRLINSTF LHNKEGCPLD VTGTGEGAYM VYFVSFLGTL AVLPGNIVSA LLMDKI GRL RMLAGSSVMS CVSCFFLSFG NSESAMIALL CLFGGVSIAS WNALDVLTVE LYPSDKRTTA FGFLNALCKL AAVLGIS IF TSFVGITKAA PILFASAALA LGSSLALKLP ETRGQVLQLE VLFQ

UniProtKB: Synaptic vesicle glycoprotein 2A

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分子 #2: (3R)-4-(3,5-dimethylphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-3-methylbutanamide

分子名称: (3R)-4-(3,5-dimethylphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-3-methylbutanamide
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: A1B1J
分子量理論値: 311.418 Da

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分子 #3: (2S)-2-[(4R)-2-oxidanylidene-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butanamide

分子名称: (2S)-2-[(4R)-2-oxidanylidene-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butanamide
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: VLX
分子量理論値: 212.289 Da

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分子 #4: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL

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分子 #5: (3S)-4-(3,5-dimethylphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-3-methylbutanamide

分子名称: (3S)-4-(3,5-dimethylphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-3-methylbutanamide
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: A1B1I
分子量理論値: 311.418 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度8.13 mg/mL
緩衝液pH: 8
グリッドモデル: Quantifoil R2/1 / メッシュ: 200 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 30 sec.
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 298 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: TFS Selectris / エネルギーフィルター - スリット幅: 10 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm / 倍率（公称値）: 194000
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

8uo9


詳細: Structure of synaptic vesicle protein 2A in complex with a nanobody. PDB DOI: https://doi.org/10.2210/pdb8UO9/pdbEM Map EMD-42431: EMDB EMDataResource Deposited: 2023-10-19 Released: 2024-05- ...詳細: Structure of synaptic vesicle protein 2A in complex with a nanobody. PDB DOI: https://doi.org/10.2210/pdb8UO9/pdbEM Map EMD-42431: EMDB EMDataResource Deposited: 2023-10-19 Released: 2024-05-22 Deposition Author(s): Mittal, A., Martin, M.F., Levin, E., Adams, C., Yang, M., Ledecq, M., Horanyi, P.S., Coleman, J.A.
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.05 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 36477
初期 角度割当タイプ: RANDOM ASSIGNMENT
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

8uo9


Chain - Chain ID: A / Chain - Residue range: 144-738 / Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model / 詳細: PDB 8UO9 was used for building initial model.
得られたモデル

PDB-9ntc:
Structure of Synaptic Vesicle Protein 2A Bound to Brivaracetam and UCB1244283

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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