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万見
- EMDB-48111: Human M5 muscarinic acetylcholine receptor complex with mini-Gq a... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-48111
タイトルHuman M5 muscarinic acetylcholine receptor complex with mini-Gq and iperoxo
マップデータHuman M5 muscarinic acetylcholine receptor complex with mini-Gq and iperoxo
試料
  • 複合体: Human M5-miniGq-Gb1g2 complex
    • タンパク質・ペプチド: Muscarinic acetylcholine receptor M5
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein Gq alpha subunit chimera
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
  • リガンド: 4-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yloxy)-N,N,N-trimethylbut-2-yn-1-aminium
キーワードG protein-coupled receptor / acetylcholine binding / seven transmembrane protein / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of phosphatidylinositol dephosphorylation / gastric acid secretion / Muscarinic acetylcholine receptors / G protein-coupled acetylcholine receptor activity / G protein-coupled serotonin receptor activity / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / dopamine transport / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate phospholipase C activity / G-protein activation / Activation of the phototransduction cascade ...regulation of phosphatidylinositol dephosphorylation / gastric acid secretion / Muscarinic acetylcholine receptors / G protein-coupled acetylcholine receptor activity / G protein-coupled serotonin receptor activity / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / dopamine transport / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate phospholipase C activity / G-protein activation / Activation of the phototransduction cascade / Glucagon-type ligand receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / G beta:gamma signalling through CDC42 / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Ca2+ pathway / G alpha (z) signalling events / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / G alpha (q) signalling events / G alpha (i) signalling events / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / photoreceptor outer segment membrane / spectrin binding / alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase activity / transmission of nerve impulse / G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger / photoreceptor outer segment / cardiac muscle cell apoptotic process / photoreceptor inner segment / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / G-protein activation / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through CDC42 / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through BTK / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / G alpha (z) signalling events / cellular response to catecholamine stimulus / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / GPER1 signaling / cellular response to prostaglandin E stimulus / G-protein beta-subunit binding / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / sensory perception of taste / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / retina development in camera-type eye / cell body / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / GTPase binding / Ca2+ pathway / fibroblast proliferation / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / G alpha (i) signalling events / G alpha (s) signalling events / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (q) signalling events / cellular response to hypoxia / chemical synaptic transmission / postsynaptic membrane / Extra-nuclear estrogen signaling / cell population proliferation / G protein-coupled receptor signaling pathway / GTPase activity / dendrite / synapse / protein-containing complex binding / extracellular exosome / membrane / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Muscarinic acetylcholine receptor M5 / Muscarinic acetylcholine receptor family / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / G protein beta WD-40 repeat protein ...Muscarinic acetylcholine receptor M5 / Muscarinic acetylcholine receptor family / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / G protein beta WD-40 repeat protein / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Muscarinic acetylcholine receptor M5 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Rattus norvegicus (ドブネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.79 Å
データ登録者Burger WAC / Mobbs JI / Thal DM
資金援助 オーストラリア, 2件
OrganizationGrant number国
National Health and Medical Research Council (NHMRC, Australia)1196951 オーストラリア
Australian Research Council (ARC)LP180100560 オーストラリア
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Cryo-EM reveals an extrahelical allosteric binding site at the M mAChR.
著者: Wessel A C Burger / Jesse I Mobbs / Bhavika Rana / Jinan Wang / Keya Joshi / Patrick R Gentry / Mahmuda Yeasmin / Hariprasad Venugopal / Aaron M Bender / Craig W Lindsley / Yinglong Miao / ...著者: Wessel A C Burger / Jesse I Mobbs / Bhavika Rana / Jinan Wang / Keya Joshi / Patrick R Gentry / Mahmuda Yeasmin / Hariprasad Venugopal / Aaron M Bender / Craig W Lindsley / Yinglong Miao / Arthur Christopoulos / Celine Valant / David M Thal /
要旨: The M muscarinic acetylcholine receptor (M mAChR) represents a promising therapeutic target for neurological disorders. However, the high conservation of its orthosteric binding site poses ...The M muscarinic acetylcholine receptor (M mAChR) represents a promising therapeutic target for neurological disorders. However, the high conservation of its orthosteric binding site poses significant challenges for drug development. While selective positive allosteric modulators (PAMs) offer a potential solution, a structural understanding of the M mAChR and its allosteric binding sites remains limited. Here, we present a 2.8 Å cryo-electron microscopy structure of the M mAChR complexed with heterotrimeric G protein and the agonist iperoxo, completing the active-state structural characterization of the mAChR family. To identify the binding site of M-selective PAMs, we implement an integrated approach combining mutagenesis, pharmacological assays, structural biology, and molecular dynamics simulations. Our mutagenesis studies reveal that selective M PAMs bind outside previously characterized M mAChR allosteric sites. Subsequently, we obtain a 2.1 Å structure of M mAChR co-bound with acetylcholine and the selective PAM VU6007678, revealing an allosteric pocket at the extrahelical interface between transmembrane domains 3 and 4 that is confirmed through mutagenesis and simulations. These findings demonstrate the diverse mechanisms of allosteric regulation in mAChRs and highlight the value of integrating pharmacological and structural approaches to identify allosteric binding sites.
履歴
登録2024年11月30日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年10月8日-
マップ公開2025年10月8日-
更新2025年10月8日-
現状2025年10月8日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_48111.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_48111.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Human M5 muscarinic acetylcholine receptor complex with mini-Gq and iperoxo
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.65 Å/pix.
x 300 pix.
= 195. Å		0.65 Å/pix.
x 300 pix.
= 195. Å		0.65 Å/pix.
x 300 pix.
= 195. Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.65 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.1
最小 - 最大-0.37814048 - 1.1742731
平均 (標準偏差)0.006791838 (±0.038462676)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 195.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_48111_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
ハーフマップ: Half Map B

ファイルemd_48111_half_map_1.map
注釈Half Map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half Map A

ファイルemd_48111_half_map_2.map
注釈Half Map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Human M5-miniGq-Gb1g2 complex

全体名称: Human M5-miniGq-Gb1g2 complex
要素
  • 複合体: Human M5-miniGq-Gb1g2 complex
    • タンパク質・ペプチド: Muscarinic acetylcholine receptor M5
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein Gq alpha subunit chimera
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
  • リガンド: 4-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yloxy)-N,N,N-trimethylbut-2-yn-1-aminium

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超分子 #1: Human M5-miniGq-Gb1g2 complex

超分子名称: Human M5-miniGq-Gb1g2 complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Muscarinic acetylcholine receptor M5

分子名称: Muscarinic acetylcholine receptor M5 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 39.190051 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: DYKDDDDAEG DSYHNATTVN GTPVNHQPLE RHRLWEVITI AAVTAVVSLI TIVGNVLVMI SFKVNSQLKT VNNYYLLSLA CADLIIGIF SMNLYTTYIL MGRWALGSLA CDLWLALDYV ASNASVMNLL VISFDRYFSI TRPLTYRAKR TPKRAGIMIG L AWLISFIL ...文字列:
DYKDDDDAEG DSYHNATTVN GTPVNHQPLE RHRLWEVITI AAVTAVVSLI TIVGNVLVMI SFKVNSQLKT VNNYYLLSLA CADLIIGIF SMNLYTTYIL MGRWALGSLA CDLWLALDYV ASNASVMNLL VISFDRYFSI TRPLTYRAKR TPKRAGIMIG L AWLISFIL WAPAILCWQY LVGKRTVPLD ECQIQFLSEP TITFGTAIAA FYIPVSVMTI LYCRIYRETE KRTKDLADLQ GS DSVPSHQ MTKRKRVVLV KERKAAQTLS AILLAFIITW TPYNIMVLVS TFCDKCVPVT LWHLGYWLCY VNSTVNPICY ALC NRTFRK TFKMLLLCRW KKKKVEE

UniProtKB: Muscarinic acetylcholine receptor M5, Muscarinic acetylcholine receptor M5

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分子 #2: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
分子量理論値: 38.534062 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: MHHHHHHGSS GSELDQLRQE AEQLKNQIRD ARKACADATL SQITNNIDPV GRIQMRTRRT LRGHLAKIYA MHWGTDSRLL VSASQDGKL IIWDSYTTNK VHAIPLRSSW VMTCAYAPSG NYVACGGLDN ICSIYNLKTR EGNVRVSREL AGHTGYLSCC R FLDDNQIV ...文字列:
MHHHHHHGSS GSELDQLRQE AEQLKNQIRD ARKACADATL SQITNNIDPV GRIQMRTRRT LRGHLAKIYA MHWGTDSRLL VSASQDGKL IIWDSYTTNK VHAIPLRSSW VMTCAYAPSG NYVACGGLDN ICSIYNLKTR EGNVRVSREL AGHTGYLSCC R FLDDNQIV TSSGDTTCAL WDIETGQQTT TFTGHTGDVM SLSLAPDTRL FVSGACDASA KLWDVREGMC RQTFTGHESD IN AICFFPN GNAFATGSDD ATCRLFDLRA DQELMTYSHD NIICGITSVS FSKSGRLLLA GYDDFNCNVW DALKADRAGV LAG HDNRVS CLGVTDDGMA VATGSWDSFL KIWN

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

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分子 #3: Guanine nucleotide-binding protein Gq alpha subunit chimera

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein Gq alpha subunit chimera
タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 28.039793 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: GCTLSAEDKA AVERSKMIDR NLREDGEKAR RTLRLLLLGA DNSGKSTIVK QMRILHGGSG GSGGTSGIFE TKFQVDKVNF HMFDVGGQR DERRKWIQCF NDVTAIIFVV DSSDYNRLQE ALNDFKSIWN NRWLRTISVI LFLNKQDLLA EKVLAGKSKI E DYFPEFAR ...文字列:
GCTLSAEDKA AVERSKMIDR NLREDGEKAR RTLRLLLLGA DNSGKSTIVK QMRILHGGSG GSGGTSGIFE TKFQVDKVNF HMFDVGGQR DERRKWIQCF NDVTAIIFVV DSSDYNRLQE ALNDFKSIWN NRWLRTISVI LFLNKQDLLA EKVLAGKSKI E DYFPEFAR YTTPEDATPE PGEDPRVTRA KYFIRKEFVD ISTASGDGRH ICYPHFTCAV DTENARRIFN DCKDIILQMN LR EYNLV

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分子 #4: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 7.56375 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列:
MASNNTASIA QARKLVEQLK MEANIDRIKV SKAAADLMAY CEAHAKEDPL LTPVPASENP FREKKFFC

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

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分子 #5: 4-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yloxy)-N,N,N-trimethylbut-2-yn-1-aminium

分子名称: 4-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yloxy)-N,N,N-trimethylbut-2-yn-1-aminium
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: IXO
分子量理論値: 197.254 Da
Chemical component information

ChemComp-IXO:
4-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yloxy)-N,N,N-trimethylbut-2-yn-1-aminium

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL / In silico モデル: Ab initio model
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.79 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 426714
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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